Русский

Использование мягких наночастиц в качестве агентов доставки в противораковой терапии

, , , , , ,

Рак по-прежнему является одной из основных причин смертности людей в мире. Применяемая в настоящее время традиционная терапия имеет ряд серьезных побочных эффектов. Так, низкомолекулярные химиопрепараты обладают неспецифическим действием, что приводит к снижению эффективности лечения, так как для уменьшения побочных эффектов необходимо использовать меньшие дозы, которых может не хватить для элиминации опухоли. Другой проблемой является существование опухолей с множественной лекарственной устойчивостью, эффективность химиотерапии против которых практически нулевая. Таким образом, в настоящее время многие научные группы по всему миру разрабатывают новые подходы к лечению рака с помощью наночастиц, среди которых отдельной категорией можно выделить мягкие наночастицы. Их преимуществом перед другими типами наночастицами является большая биосовместимость и возможность создания биоразлагаемых структур. Такие наночастицы способны адресно доставлять различные типы лекарств в опухолевые ткани, избегая повреждающего воздействия на здоровые клетки. В данном обзоре описаны свойства и характеристики широко исследуемых дендримеров, дендронов и липидных наночастиц, а также раскрыты возможности их применения в терапии и диагностике рака.

Схематическая структура дендримера и способов его функционализации.
328
0
#дендримеры#дендроны#липосомы#доставка генов#терапия рака

Репарация плазматической мембраны, блеббинг и микровезикуляция: параллели и взаимосвязи

, ,

При активации или гибели клетки происходят деформации ее плазматической мембраны, которые грубо можно разделить на три категории. Первое явление, при котором происходит частичное локальное разрушение липидного бислоя и актинового кортекса и их последующее восстановление клеткой, относят к репарации мембраны. Вторая категория, при которой происходит образование выступающих наружу мембранных «пузырей», называется «блеббинг». И третья категория, при которой из плазматической мембраны образуются везикулы, содержащие белки мембраны и компоненты цитозоли, называется микровезикуляцией. Все эти явления играют важную роль в жизни организма: везикуляция является важным каналом обмена информацией между клетками, вместе с блеббингом она вносит существенный вклад в метастазирование опухолей, а нарушения репарации мембраны приводит к миодистрофиям. В литературе принято каждый из этих процессов изучать изолированно от других, хотя между ними есть множество параллелей и общих механизмов. Например, все три явления управляются перестройками актинового цитоскелета. В настоящем обзоре обсуждается вопрос, являются ли эти три процесса следствием одного и того же явления. Мы рассматриваем параллели, прослеживаемые в молекулярных механизмах этих явлений, которые приводят к гипотезе о возможности взаимообмена результатов исследований, посвященных процессам репарации мембраны, блеббинга и микровезикуляции.

Схема процессов репарации мембраны (А), блеббинга (Б) и микровезикуляции (В). Повреждение клеточной мембраны или активация клетки вызывает подъём кальция посредством его входа через разрыв мембраны или выхода из эндоплазматического ретикулума через каналы SERCA. Кальций вызывает цепь сигнальных событий, приводящую к активации GTPазы RhoA, которая активирует киназу ROCK, активирующую киназу LIMK, которая в свою очередь активирует миозин-II и кофилин, запуская формирование сократительных волокон. Под действием кальциевой сигнализации к месту повреждения также привлекаются белки ESCRT (см. текст). При активации клетки из-за усиленного актомиозинового сокращения поднимается внутриклеточное давление, что может запустить блеббинг или везикуляцию, вызвав отрыв мембраны от актинового кортекса. В нормальном состоянии мембрана фиксирована на актиновом кортексе при помощи белков ERM (ezrin, radixin, moesin).
271
0

Возможный подход к компьютерному моделированию формирования ламеллоподий тромбоцитов

Уважаемая редакция журнала Системная биология и физиология! В нашей предыдущей статье [1] была предложена компьютерная модель полимеризации актина при росте псевдоподии нейтрофила. В настоящем письме мы предлагаем вариант использования той же компьютерной модели для описания роста ламеллоподии тромбоцита.

Результаты расчетов, сделанных в предлагаемой компьютерной модели рости ламеллоподии. A. Типичная динамика роста ламеллоподии (k = 80 (M x s)-1, H = 3), синими стрелочками отмечены временные остановки роста. Б. Рассчетное распределение актина в модели, построенной с параметрами как на панели А. В. Электронная микрофотография распределения актина в ламеллоподии тромбоцита, воспроизведено из работы [6]. Г. Скорость роста ламеллоподии для данных, представленных на панели А. Д. Расчетная зависимость скорости роста ламеллоподии от скорости ветвления (константа k). Средние данные для n = 3 запусков модели. Стрелочка показывает значение k, при котором рост ламеллоподии останавливается, при бОльших значениях k рост не останавливался. На вставках показана плотность актина, размер квадрата 100 нм x 100 нм.
236
0

Анализ уровня окислительного стресса по оценке повреждения белка плазмы сывороточного альбумина под действием окислительного агента

Окислительный стресс, приводящий к окислительной модификации различных макромолекул, в том числе белков, сейчас рассматривается в качестве важного патогенетического звена многих заболеваний. В работе спектрофлуориметрическим методом изучено окислительное повреждение белка плазмы крови – бычьего сывороточного альбумина БСА – под действием окислительного агента – перекиси водорода H2O2. Показано зависимое от концентрации H2O2 тушение собственной флуоресценции БСА. Методами математического моделирования рассчитаны константы тушения флуоресценции БСА в растворах перекиси водорода. Обнаруженные зависимости в константах тушения флуоресценции объяснены как окислительным повреждением микроокружения триптофановых остатков БСА, так и изменением нативной конформации белковых глобул при окислительном повреждении. Более значительное перекисное повреждение БСА происходит при более низких значениях pH в связи тем, что H2O2 как окислитель действует сильнее в кислой среде. Зарегистрированное тушение собственной флуоресценции белка при повреждении окислительным агентом может быть использовано как медицинский метод оценки уровня окислительного стресса в организме при диагностике ряда заболеваний.

Спектры флуоресценции БСА (возб = 295 нм) в растворах (pH 5.0) с различными концентрациями H2O2. Концентрация H2O2: 0 мкМ (1), 5 мкМ (2), 20 мкМ (3), 70 мкМ (4), 140 мкМ (5), 200 мкМ (6).
238
0
#окислительный стресс#активные формы кислорода#свободные радикалы#сывороточный альбумин#тушение флуоресценции#молекулярная динамика

Моделирование агрегации тромбоцитов с помощью клеточного автомата

Агрегация тромбоцитов является важным процессом, отвечающим за своевременную остановку кровотечения. Одним из инструментов, позволяющих изучать данную систему, является компьютерное моделирование. Использование клеточного автомата в качестве модели дает возможность как изучать динамику отдельных агрегатов, так и исследовать поведение системы в целом. Целью данной работы было изучение агрегации тромбоцитов с помощью модели на основе клеточного автомата.  В результате была построена модель агрегации тромбоцитов, включающую в себя 4 процесса: диффузию, активацию, агрегацию и дезагрегацию с дальнейшим усложнением в виде добавления гидродинамического потока. Было показано, что в условиях потока основную массу агрегатов составляют димеры и тримеры, тогда как агрегаты больших размеров встречаются гораздо реже.

Блок-схема ключевых этапов работы алгоритма
755
0
#агрегация тромбоцитов#математическое моделирование#клеточный автомат

Аннексин V: связывающийся с мембраной белок с разнообразными функциями

Аннексин V – это эукариотический белок семейства аннексинов, который способен обратимо связываться сфосфолипидными мембранами кальций-зависимым образом. Он обладает сложным механизмом связывания с мембраной, который включает формирование двумерной сетки из тримеров аннексина и значительное изменение структуры мембраны. Конкретные функции аннексина V значительно неизучены, хотя предполагается его участие в свертывании крови, процессе восстановления мембраны и активности канала для ионов кальция. Использование аннексина V как маркера фосфатидилсерин-положительных клеток в in vitro и in vivo исследованиях критически важно для понимания роли этого белка в клеточных процессах.

Данный обзор сфокусирован на структуре аннексина V и механизмах и кинетике его связывания с мембраной. Специфичность липида и процесс мультимеризации будет описан в полной мере. Наконец, будут обсуждены некоторые предполагаемые функции аннексина V, включая ингибирование свертывания крови и влияние на активность транспорта ионов кальция.

5 141
0
#аннексин А5#мембранные взаимодействия#кальциевый канал#ингибирование коагуляции

Подходы к визуализации динамики микротрубочек in vitro

Тубулиновые микротрубочки внутри клетки выполняют множество различных функций благодаря своим уникальным свойствам. Динамическая нестабильность, т.е. спонтанное переключение между фазами полимеризации и деполимеризации, вместе с особыми механическими свойствами делает их непохожими на другие элементы цитоскелета. Больше 30-ти лет решаются разнообразные биофизические задачи, связанные с тем, какой механизм лежит в основе тех или иных свойств микротрубочек. Благодаря развитию световой микроскопии, в том числе, методов, позволяющих улучшить контраст биологических образцов, сделаны многочисленные открытия в данной области. Многие из них не только проливают свет на природу динамической нестабильности, но и на механизмы её регуляции различными молекулами. Одни из наиболее новых экспериментальных данных позволяют сделать вывод о наличии динамического поведения самого тела микротрубочки. В этой связи флуоресцентная и атомно-силовая микроскопия во многом незаменимы. В то же время, различные методы нефлуоресцентной микроскопии, в том числе, их современные реализации в виде микроскопии сверхразрешения, позволяют взглянуть на динамику микротрубочек на новом, субнанометровом уровне.

Количество работ, посвященных (или затрагивающих) изучение микротрубочек с помощью основных методов световой и атомно-силовой микроскопии, опубликованных к определённому моменту с 1977 по 2022 год.  Сумма статей считалась с окном в 5 лет с помощью базы данных PubMed по запросам, включающим слова «microtubules» и название соответствующего метода микроскопии (флуоресцентная микроскопия полного внутреннего отражения, «TIRF» (от англ. total internal reflection fluorescence), атомно-силовая микроскопия «АСМ», дифференциальная интерференционно-контрастная микроскопия («ДИК» или «DIC»), микроскопия тёмного поля или «dark-field».
4 201
0
#микротрубочки#световая микроскопия#атомно-силовая микроскопия#динамическая нестабильность#тубулин#ассоциированные белки

Механизмы стабилизации объема эритроцитов человека

Функциональная полноценность эритроцитов определяется высокой деформируемостью этих клеток, позволяющей им проходить по узким тканевым капиллярам. Высокая деформируемость эритроцитов обеспечивается благодаря поддержанию дисковидной формы при оптимальном соотношении между площадью поверхности и объемом клетки. В свою очередь, это соотношение поддерживается за счет стабилизации клеточного объема при заданной площади поверхности клетки. В работе с помощью математического моделирования исследовалась роль транспортной Na/K-АТФазы, активируемых кальцием калиевых каналов и метаболизма аденилатов в стабилизации объема эритроцитов человека при увеличении проницаемости клеточной мембраны для катионов. При этом учитывался вклад метаболитов гликолиза и аденилатов в осмотическое давление цитоплазмы. Показано, что наличие в клетке Na/K-АТФазы и двух противоположно направленных градиентов ионов Na+ и K+ позволяет значительно улучшить стабилизацию клеточного объема при увеличении проницаемости клеточной мембраны, по сравнению с гипотетическими клетками, в которых осмотический баланс между клеткой и средой достигается за счет градиента только одного иона (Na+). В этом случае объем эритроцита отклоняется от оптимального значения не более, чем на 10% при изменении проницаемости клеточной мембраны от 50 до 200 % от нормы. При наличии Na/K-АТФазы и активируемых кальцием калиевых каналов объем эритроцита отклоняется от оптимального значения не более, чем на 10% при изменении проницаемости клеточной мембраны от 50 до 850 % от нормы. Однако, в этом случае значительно (в несколько раз) могут изменяться внутриклеточные концентрации ионов. Система метаболизма аденилатов может обеспечить дополнительную регуляцию транспортных АТФаз в клетке за счет регуляции внутриклеточного уровня АТФ. При этом достигается стабилизация стационарных значений внутриклеточных концентраций ионов (ионный гомеостаз) и клеточного объема в пределах изменения проницаемости клеточной мембраны от 50 до 1500 % от нормы. В этом случае, однако, объем и внутриклеточные концентрации ионов могут сильно отклоняться от стабилизируемых значений при переходных процессах. Совместное функционирование транспортных систем и метаболизма аденилатов позволяет обеспечить ионный гомеостаз и эффективную стабилизацию объема эритроцитов (в пределах 5% отклонения от оптимального значения) как в стационарном режиме, так и при переходных процессах при увеличении проницаемости клеточной мембраны до 10-15 раз по сравнению с нормой.

Взаимодействие транспортных и метаболических систем в эритроцитах человека.  Сплошные лиловые стрелки показывают активные потоки, а пунктирные стрелки - пассивные потоки ионов через клеточную мембрану. Размер символов для ионов внутри и снаружи клетки пропорционален их концентрации. Синими кружками показаны транспортные Na/K-АТФаза и Ca-АТФаза. Синим прямоугольником показан активируемый кальцием калиевый канал (канал Гардоса). Красные стрелки показывают активирующее (+) и ингибирующее (-) влияние ионов и аденилатов на соответствующие транспортные и метаболические процессы. Зелеными стрелками показаны взаимопревращения между АТФ, АДФ и АМФ.
4 371
0
#эритроциты#метаболизм#ионный канал

Systems Biology and Physiology Reports в 2021 году: годовой отчет

Уважаемые коллеги!

Я счастлив приветствовать всех читателей, редакторов, рецензентов и издателей SBPReports в канун наступающего 2022 года. Я благодарю всех вас за ваш вклад в создание этого журнала и его работу, продолжающуюся несмотря на все трудности, с которыми нам приходится сталкиваться как новому независимому журналу в век доминирования крупных издателей, научных сообществ и систем цитирования. Пожалуйста, примите мои искренние пожелания в наступающем 2022 году достичь высот как в профессиональных, так и в личных начинаниях!

3 087
0

Первый год публикации журнала открытого доступа: неудачи, ожидания, планы на светлое будущее

Методы in silico стали удобным и эффективным инструментом для изучения природных феноменов на различных уровнях. Тем не менее, в отличие от таких областей, как экономика и физика, биология и физиология всегда со значительной неохотой принимали новые системные подходы. Так как научные статьи являются одной из ключевых метрик современного научного сообщества, количество журналов, посвященных одной теме, может служить хорошим маркером для оценки влияния конкретного предмета обсуждения в обществе. Безусловно, существуют уважаемые журналы, как PLOS Computational Biology или Journal of Theoretical Biology, однако их основным фокусом являются общебиологические феномены, в то время как вопросы физиологии и патофизиологии зачастую оказываются незамеченными. С другой стороны, количество работ по компьютерной биологии значительно растет от около 12000 работ, опубликованных в 2010 году, до около 28000 в 2020 (поиск по ключевой фразе “computational model” в базе PubMed). Принимая во внимание все вышеописанное и наш значительный опыт в различных областях компьютерной физиологии, наша команда решила, что будет ошибкой упустить возможность занять эту нишу. Таким образом, мы, группа коллег-ученых, в конце 2019 года решили создать наш собственный журнал – Системную Биологию и Физиологию. Это обращение издателя – попытка описать наш непростой первый год работы в издании научного журнала открытого доступа.

2 143
0

Поиск по тегу
Open access

Найдено 24 статьи