Рецептор к инозитол-1,4,5-трифосфату (IP₃-рецептор) играет важную роль в кальциевой сигнализации клеток. При математическом моделировании преимущественно рассматривается IP₃-рецептор 2 типа, а модель IP₃ -рецептора 3 типа, учитывающая динамические свойства данного канала, не предложена. Целью настоящей работы является разработка математической модели IP₃-рецептора 3 типа, учитывающей нелинейный характер зависимости активности рецептора от концентрации кальция и IP₃ в цитозоле.

В работе предлагается система из шести независимых обыкновенных дифференциальных уравнений для описания развития кальциевого ответа на вызванную изменением концентрации IP₃ активацию в системе с IP₃ -рецептором 3 типа и кальциевой АТФазой SERCA2b. Параметры модели подбирались автоматически по ранее опубликованным экспериментальным данным.

В результате исследования показано, что в системе IP₃R3-SERCA2b не наблюдается осцилляций в широком диапазоне параметров. Наиболее часто возникающим режимом функционирования системы является ответ «все-или-ничего», при котором в зависимости от концентрации IP₃ либо не наблюдается мобилизации кальция, либо происходит полное опустошение кальциевых депо.

Таким образом, мы заключаем, что в условиях простейшей модели IP₃R3 не демонстрирует способности к поддержанию кальциевых осцилляций, что согласуется с его предполагаемой ролью основного кальциевого канала сайтов контакта митохондрий с эндоплазматическим ретикулумом.

При активации или гибели клетки происходят деформации ее плазматической мембраны, которые грубо можно разделить на три категории. Первое явление, при котором происходит частичное локальное разрушение липидного бислоя и актинового кортекса и их последующее восстановление клеткой, относят к репарации мембраны. Вторая категория, при которой происходит образование выступающих наружу мембранных «пузырей», называется «блеббинг». И третья категория, при которой из плазматической мембраны образуются везикулы, содержащие белки мембраны и компоненты цитозоли, называется микровезикуляцией. Все эти явления играют важную роль в жизни организма: везикуляция является важным каналом обмена информацией между клетками, вместе с блеббингом она вносит существенный вклад в метастазирование опухолей, а нарушения репарации мембраны приводит к миодистрофиям. В литературе принято каждый из этих процессов изучать изолированно от других, хотя между ними есть множество параллелей и общих механизмов. Например, все три явления управляются перестройками актинового цитоскелета. В настоящем обзоре обсуждается вопрос, являются ли эти три процесса следствием одного и того же явления. Мы рассматриваем параллели, прослеживаемые в молекулярных механизмах этих явлений, которые приводят к гипотезе о возможности взаимообмена результатов исследований, посвященных процессам репарации мембраны, блеббинга и микровезикуляции.

Уважаемая редакция журнала Системная биология и физиология! В нашей предыдущей статье [1] была предложена компьютерная модель полимеризации актина при росте псевдоподии нейтрофила. В настоящем письме мы предлагаем вариант использования той же компьютерной модели для описания роста ламеллоподии тромбоцита.

В этом выпуске Системной Биологии и Физиологии А.А. Мартьянов и М.А. Пантелеев представили обзор сети внутриклеточной сигнализации тромбоцитов, который является второй частью дискуссии на тему молекулярных взаимодействий между активацией тромбоцита и его ответами. Обзор содержит семь тысяч слов и двести ссылок, но при этом все еще полностью не закончен, так как остаются непонятными части сигнализации тромбоцитов, особенно, его ингибирование. Для упрощения восприятия паттерна активации тромбоцита я нарисовала схему сигнализации, основанную на обзоре и данных других авторов.

Направленное движение нейтрофилов происходит благодаря быстрой полимеризации актина с формированием протрузиий, растущих вперед. В наших предыдущих работах мы наблюдали ослабленное движение нейтрофилов у пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича (СВО) по сравнению со здоровыми донорами.

В этой работе мы задались целью объяснить ослабление хемотаксиса нейтрофилов у пациентов обсервационно, а также с помощью компьютерного моделирования линейных скоростей роста передней псевдоподии. Хемотаксис нейтрофила наблюдался с помощью мало-угловой флуоресцентной микроскопии в плоскопараллельных проточных камерах. Компьютерная модель была построена как сеть 2D стохастически полимеризующегося актина, управляемая близостью к клеточной мембране с ветвями от белков Arp2/3 и WASP.

Наблюдаемая линейная скорость формирования псевдоподии нейтрофила была 0,22 ± 0,04 мкм/с для здоровых доноров и 0,23 ± 0,08 мкм/с для пациентов с СВО. Модель убедительно описала скорость формирования псевдоподии. Для описания данных пациентов с СВО скорость ветвления (управляемое WASP) была изменена на порядок, что не значимо изменяло линейную скорость роста протрузии.

Мы делаем вывод, что предложенная математическая модель формирования псевдоподии нейтрофила описывает экспериментальные данные, но, в целом, данные о движении нейтрофилов не могут быть объяснены ростом псевдоподии.

Известно, что при COVID-19 избыточная свёртываемость крови и иногда тромбоцитопения, могут быть характерными для тяжёлого течения заболевания. При этом роль тромбоцитов в патогенезе COVID-19 весьма противоречива. В рамках настоящего исследования нашей задачей было определение степени гиперактивации тромбоцитов пациентов с COVID-19. В исследовании была использована проточная цитометрия цельной крови, окрашенной аннексином-V и лактадгерином («PS + тромбоциты»). Также была разработана стохастическая математическая модель производства и потребления тромбоцитов. Экспериментально было показано, что процент PS + тромбоцитов у пациентов с COVID-19 был в два раза выше, чем у здоровых доноров. При это была получена статистически значимая корреляция между количеством PS+ тромбоцитов и процентом повреждения легких у пациентов. Не было обнаружено никакой связи между гибелью тромбоцитов и терапией пациентов в стационарах. Доля PS+ тромбоцитов была повышена только у пациентов с хроническими заболеваниями лёгких. Хотя у пациентов не наблюдалось выраженных тромбоцитопений, наблюдаемое увеличение размера тромбоцитов (параметр FSC-A в проточной цитометрии) может указывать на то, что возраст тромбоцитов у пациентов был снижен. Разработанная компьютерная модель производства-утилизации тромбоцитов подтверждает возможность интенсивного потребления тромбоцитов без значимых изменений их количества. Таким образом, можно заключить, что наблюдаемая гиперактивация тромбоцитов при COVID-19 может быть вызвана активацией тромбоцитов в кровотоке, что приводит к их потреблению, но не вызывает значительную тромбоцитопению.

Тромбоциты крови – небольшие безъядерные клетки, основная задача которых – формирование «пробки» для предотвращения кровотечения при нарушении целостности кровеносных сосудов. Выполнение данной роли подразумевает набор функциональных ответов, индуцируемых различными агонистами и координируемых внутренней сетью передачи молекулярного сигнала. Понимание устройства данной сети является ключевой задачей как для фундаментальных исследований, так и для идентификации новых терапевтических мишеней при нарушениях системы гемостаза. Данная серия обзоров будет посвящена регуляции внутриклеточной сигнализации в тромбоцитах, исследованию молекулярной связи между активацией рецепторов и функциональными ответами тромбоцитов, а также о влиянии сигнальных путей друг на друга. Настоящая статья, первая из двух, сосредоточена на описании функциональных ответов тромбоцитов и условий, при которых они происходят.