Репарация плазматической мембраны, блеббинг и микровезикуляция: параллели и взаимосвязи
Введение
Плазматическая мембрана – сложная структура, состоящая из белков и липидов и поддерживаемая клеточным цитоскелетом [1]. Вязкость и текучесть мембраны обеспечиваются её липидным составом, различающимся как у разных клеток, так и у одной клетки в разные моменты времени [2]. Гибкость мембраны и возможность диффузии её составляющих поддерживается подмембранным цитоскелетом – актиновым кортексом [3,4]. Задачей настоящего обзора является систематизация информации о трёх явлениях нарушения целостности мембраны, происходящих при участии кортексного цитоскелета. Спектр биологических функций этих явлений включает поддержание структуры, миграцию и коммуникацию [5]. Каждое из этих явлений по-отдельности описано в других обзорах [6–8], однако, в настоящем обзоре мы фокусируемся на параллелях в этих явлениях.
Далее мы кратко опишем эти процессы. Репарация или починка мембраны (plasma membrane repair, рис. 1А) – это процесс восстановления целостности плазматической мембраны клетки после образования повреждения в результате механического или химического воздействия [9]. Явление репарации мембраны наблюдается в клетках всех эукариот с характерными временами рознящимися от нескольких секунд до минут [10]. Существует несколько теоретических моделей процесса репарации мембраны. В соответствии с одной из этих моделей, после повреждения по периферии образовавшейся бреши образуется сократительное актомиозиновое кольцо, сходное с сократительным кольцом, разделяющим мембраны дочерних клеток при цитокинезе. Это кольцо далее стягивается, подтягивая края бреши друг к другу, так, что они в конце могут вновь слиться. Эта модель репарации рассматривается здесь в первую очередь, поскольку она ближе всего к двум другим рассматриваемым процессам. К другим моделям репарации относится стягивание краёв бреши при помощи белков ESCRT, закрытие бреши внутриклеточными везикулами и другие [11]. Репарация мембран имеет первостепенное значение для мышечной ткани, поскольку её клетки наиболее подвержены повреждениям [9], при этом сигналом запуска репарации является локальное повышение концентрации ионов кальция, вызванное его диффузией через повреждение [12].
Блеббинг (Рис. 2) – это процесс, при котором на поверхности клетки образуются протрузии, характеризующихся округлой формой, характерными размерами до нескольких микрометров [13,14] и типичным жизненным циклом, состоящим из стадий быстрого увеличения, короткой статической фазы и постепенного сжатия до исходного состояния мембраны [15]. Блеббинг используется некоторыми клетками в особом механизме миграции (амебоидная миграция).
Внеклеточные везикулы представляют собой любые внеклеточные структуры, окружённые липидным бислоем [16]. Среди внеклеточных везикул выделяют экзосомы, микровезикулы и апоптотические тела. Микровезикулы характеризуются образованием непосредственно из плазматической мембраны клетки (Рис. 1В) и размерами 150-1000 нм [16]. Экзосомы образуются из эндосом при их слиянии с клеточной мембраной и имеют меньшие размеры. Апоптотические тела представляют собой оставшиеся после клеточной смерти клеточные фрагменты. Здесь рассматривается только микровезикуляция как процесс образования микровезикул. Количество циркулирующих везикул, в том числе микровезикул, повышается во многих патологических состояниях, но они также участвуют и во многих физиологических процессах, таких как регенерация тканей и иммунный ответ [6]. Везикулы одного организма могут передавать своё содержимое (в том числе функционально активные РНК) в клетки другого, в том числе другого вида [17].
Начальная деформация мембраны
В работе [13] было сделано наблюдение, что в месте повреждения возникает «выпячивание» мембраны размером порядка нескольких микрометров (Рис. 6G и graphical abstract). Авторы [13] высказали гипотезу, что это связано с локальным уменьшением натяжения мембраны, вызванного привлечением дополнительных мембран при сопутствующем экзоцитозе и деградацией актина [19]. Уменьшение целостности актинового кортекса и/или локальное увеличение внутриклеточного давления, вызванное различной осмолярностью с разных сторон мембраны [20], также способствует блеббингу.
И везикуляция, и блеббинг зависят от липидного состава мембраны [16]. Можно предположить, что эта зависимость связана как с ролью гидростатического давления, эффекты которого зависят от вязкости мембраны и от различных белками, изгибающих мембрану. Так, изменение активности фосфолипаз, происходящее при активации клетки, ведет к изменению состава мембраны [23], а связывающиеся с отрицательно заряженными фосфолипидами аннексины изменяют кривизну мембраны, способствуя блеббингу и везикуляции [24].
С другой стороны, в мембране также присутствуют липидные рафты, роль которых в процессах деформации мембраны неоднозначна. Известно, что снижение содержания холестерина в мембранах ингибирует везикуляцию [25], а в работе [26] показано, что циркулирующие в крови моноцитарные и макрофаговые везикулы происходят из липидных рафтов. В микровезикулах также повышено содержание лизофосфатидилхолинов, сфингомиелинов и ацилкарнитинов [27]. Церамид также влияет на образование микровезикул [28]. Известно, что ингибирование сфингомиелиназ ведёт одновременно к уменьшению количества экзосом и к увеличению количества и размера микровезикул, а также к изменению их загрузки [29]. Таким образом, липидный состав мембраны однозначно влияет на процесс везикуляции и блеббинга, однако, механизмы этого влияния до конца не изучены.
Увеличение размеров деформации мембраны
Наблюдаемые переходы между репарацией мембраны, везикуляцией и блеббингом
Если рассматривать блеббинг как необходимую часть амебоидного движения клеток, то тот факт, что микровезикуляция и миграция вызывается одним и тем же стимулом, также свидетельствует о сходстве данных процессов [45].
Заключение
Так, все три процесса запускаются случайным локальным разрушением клеточной мембраны, её адгезии к актиновому кортексу или самого актинового кортекса. Это случайное разрушение может происходить под действием внешнего воздействия на клетку или внутреннего спонтанного уменьшения прочности. Перестройка примембранного актинового цитоскелета начинается после начального возмущения, и заключается в восстановлении целостности цитоскелета. С другой стороны, при активации клетки, в результате увеличения напряжения во всех актомиозиновых фибриллах клетки, увеличивается внутриклеточное давление, что само может вызвать локальное отделение мембраны от актинового кортекса. Таким образом, перестройка цитоскелета в этих процессах играет двоякую роль: с одной стороны, она косвенно может приводить к запуску блеббинга и везикуляции, а с другой, сами эти процессы вызывают локальную перестройку, направленную на восстановление целостности клеточной оболочки.
Далее, все три процесса являются кальцийзависимыми (хотя характерные концентрации кальция для них различаются и механизмы передачи кальциевого сигнала могут быть различны) и все три управляются сигнализацией малых GTPаз семейства Rho. Наконец, все три процесса представляют собой ответ на некоторое возмущение нормального состояния клетки или играют роль в патологических состояниях. Так, репарация мембраны является вынужденным ответом на повреждения мембраны и при его отсутствии не активна. Блеббинг по сути является восстановлением повреждения кортекса или его связи с мембраной и тоже может быть отнесён к репарационным процессам. Можно предположить, что, в результате приобретения новой независимой функции в процессе эволюции, он имеет и другие роли, такие как обеспечение симметричного цитокинеза и амебоидная миграция. Внеклеточные везикулы, в свою очередь, принимают участие в развитии множества патологических состояний, таких как аутоиммунные заболевания и рак.
характерный размер | характерное время | патологические роли | физиологические роли | контекст | |
Репарация мембран | до ~10 мкм (рис. 3) | ~10 мин (Некоторые реакции происходят в течение секунд. Указано полное время закрытия бреши, соответствующее указанному размеру (Andrews 2014)) | - | поддержание целостность цитолеммы | эукариоты, в особенности мышечная ткань |
Блеббинг | ~1 мкм | ~1 мин | инвазия раковых клеток | - амебоидная миграция - обеспечение симметричности цитокинеза | эукариоты, в особенности раковые клетки, миграция в трёхмерном матриксе при слабой возможности адгезии и ограниченности пространства |
Микро-везикуляция | ~0,1 мкм | ? | - аутоиммунные заболевания - нарушения системы гемостаза - метастазирование рака трансформацией здоровых клеток - активация нейтрофилов при кессонной болезни | - регенерация тканей - снабжение длинных аксонов мРНК - свёртывание на PS+ мембранах | множество разнообразных типов клеток, включая прокариот, и все человеческие клетки, исследованные на этот предмет |
Вклад авторов
Конфликт интересов
Финансирование
Библиографические ссылки статьи:
Polyunsaturated Fatty Acids Mediated Regulation of Membrane Biochemistry and Tumor Cell Membrane Integrity
S. Mukerjee, A. Saeedan, M. Ansari, M. Singh
Membranes. 2021, 11, 479
ЛАТЕРАЛЬНАЯ КЛАСТЕРИЗАЦИЯ ЛИПИДОВ В ГИДРАТИРОВАННЫХ БИСЛОЯХ ИЗ ДИОЛЕОИЛФОСФАТИДИЛХОЛИНА И ДИПАЛЬМИТОИЛФОСФАТИДИЛХОЛИНА
Пыркова Д, Тарасова Н, Крылов Н, Нольде Д, Ефремов Р.
Биологические Мембраны. 2011, 28, 298-306
Paradigm Shift of the Plasma Membrane Concept from the Two-Dimensional Continuum Fluid to the Partitioned Fluid: High-Speed Single-Molecule Tracking of Membrane Molecules
A. Kusumi, C. Nakada, K. Ritchie, K. Murase, K. Suzuki, H. Murakoshi, R. Kasai, J. Kondo, T. Fujiwara
Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. 2005, 34, 351-378
Роль актинового цитоскелета в регуляции дегрануляции нейтрофилов человека, активированных опсонизированным зимозаном
Воробьева НВ, Голубева Н, Пинегин Б.
Иммунология. 2014, 35, 124-9
Plasma membrane integrity in health and disease: significance and therapeutic potential
C. Dias, J. Nylandsted
Cell Discovery. 2021, 7,
The ins and outs of microvesicles
J. Clancy, M. Schmidtmann, C. D’Souza‐Schorey
FASEB BioAdvances. 2021, 3, 399-406
A Clockwork Bleb: cytoskeleton, calcium, and cytoplasmic fluidity
J. Ikenouchi, K. Aoki
The FEBS Journal. 2022, 289, 7907-7917
Sealing holes in cellular membranes
Y. Zhen, M. Radulovic, M. Vietri, H. Stenmark
The EMBO Journal. 2021, 40,
Plasma Membrane Repair in Health and Disease
Demonbreun AR, McNally EM.
Curr Top Membr . 2016, 77, 67-96
Calcium Induces Phospholipid Redistribution and Microvesicle Release in Human Erythrocyte Membranes by Independent Pathways
R. Bucki, C. Bachelot-Loza, A. Zachowski, F. Giraud, J. Sulpice
Biochemistry. 1998, 37, 15383-15391
Into the breach: how cells cope with wounds
M. Nakamura, A. Dominguez, J. Decker, A. Hull, J. Verboon, S. Parkhurst
Open Biology. 2018, 8,
Self-repairing cells: How single cells heal membrane ruptures and restore lost structures
Tang SK, Marshall WF
Science. 2017, 356, 1022-5
ESCRT Machinery Is Required for Plasma Membrane Repair
A. Jimenez, P. Maiuri, J. Lafaurie-Janvore, S. Divoux, M. Piel, F. Perez
Science. 2014, 343,
Proteinase-Activated Receptor 4 Activation Triggers Cell Membrane Blebbing through RhoA and<i>β</i>-Arrestin
C. Vanderboor, P. Thibeault, K. Nixon, R. Gros, J. Kramer, R. Ramachandran
Molecular Pharmacology. 2020, 97, 365-376
Cell motility through plasma membrane blebbing
O. Fackler, R. Grosse
Journal of Cell Biology. 2008, 181, 879-884
Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication
M. Mathieu, L. Martin-Jaular, G. Lavieu, C. Théry
Nature Cell Biology. 2019, 21, 9-17
The P4-ATPase TAT-5 Inhibits the Budding of Extracellular Vesicles in C. elegans Embryos
A. Wehman, C. Poggioli, P. Schweinsberg, B. Grant, J. Nance
Current Biology. 2011, 21, 1951-1959
Effect of Increased Extracellular Ca++ on Microvesicle Production and Tumor Spheroid Formation
S. Crawford, D. Diamond, L. Brustolon, R. Penarreta
Cancer Microenvironment. 2011, 4, 93-103
Plasma Membrane Disruption: Repair, Prevention, Adaptation
P. McNeil, R. Steinhardt
Annual Review of Cell and Developmental Biology. 2003, 19, 697-731
Reassembly of contractile actin cortex in cell blebs
G. Charras, C. Hu, M. Coughlin, T. Mitchison
Journal of Cell Biology. 2006, 175, 477-490
Shedding of procoagulant microparticles from unstimulated platelets by integrin-mediated destabilization of actin cytoskeleton
S. Cauwenberghs, M. Feijge, A. Harper, S. Sage, J. Curvers, J. Heemskerk
FEBS Letters. 2006, 580, 5313-5320
Non-equilibration of hydrostatic pressure in blebbing cells
G. Charras, J. Yarrow, M. Horton, L. Mahadevan, T. Mitchison
Nature. 2005, 435, 365-369
Ca2+-independent phospholipase A2-dependent sustained Rho-kinase activation exhibits all-or-none response
A. Maeda, Y. Ozaki, S. Sivakumaran, T. Akiyama, H. Urakubo, A. Usami, M. Sato, K. Kaibuchi, S. Kuroda
Genes to Cells. 2006, 11, 1071-1083
Interdisciplinary Synergy to Reveal Mechanisms of Annexin-Mediated Plasma Membrane Shaping and Repair
P. Bendix, A. Simonsen, C. Florentsen, S. Häger, A. Mularski, A. Zanjani, G. Moreno-Pescador, M. Klenow, S. Sønder, H. Danielsen, M. Arastoo, A. Heitmann, M. Pandey, F. Lund, C. Dias, H. Khandelia, J. Nylandsted
Cells. 2020, 9, 1029
Tumor-derived microvesicles: shedding light on novel microenvironment modulators and prospective cancer biomarkers
C. D'Souza-Schorey, J. Clancy
Genes & Development. 2012, 26, 1287-1299
Tissue-factor–bearing microvesicles arise from lipid rafts and fuse with activated platelets to initiate coagulation
I. del Conde, C. Shrimpton, P. Thiagarajan, J. López
Blood. 2005, 106, 1604-1611
High-resolution proteomic and lipidomic analysis of exosomes and microvesicles from different cell sources
R. Haraszti, M. Didiot, E. Sapp, J. Leszyk, S. Shaffer, H. Rockwell, F. Gao, N. Narain, M. DiFiglia, M. Kiebish, N. Aronin, A. Khvorova
Journal of Extracellular Vesicles. 2016, 5, 32570
Extracellular vesicles round off communication in the nervous system
V. Budnik, C. Ruiz-Cañada, F. Wendler
Nature Reviews Neuroscience. 2016, 17, 160-172
Neutral sphingomyelinases control extracellular vesicles budding from the plasma membrane
K. Menck, C. Sönmezer, T. Worst, M. Schulz, G. Dihazi, F. Streit, G. Erdmann, S. Kling, M. Boutros, C. Binder, J. Gross
Journal of Extracellular Vesicles. 2017, 6, 1378056
Recruitment of DNA to tumor-derived microvesicles
J. Clancy, C. Sheehan, A. Boomgarden, C. D’Souza-Schorey
Cell Reports. 2022, 38, 110443
A numerical model of cellular blebbing: A volume-conserving, fluid–structure interaction model of the entire cell
J. Young, S. Mitran
Journal of Biomechanics. 2010, 43, 210-220
Life and Times of a Cellular Bleb
G. Charras, M. Coughlin, T. Mitchison, L. Mahadevan
Biophysical Journal. 2008, 94, 1836-1853
Mechanics of the Cell
Boal D, Boal DH
Cambridge University Press. 2012, ,
Molecular basis of mechanotransduction in living cells
Hamill OP, Martinac B.
Physiological Reviews. 2001, 81, 685-740
Prepatterning by RhoGEFs governs Rho GTPase spatiotemporal dynamics during wound repair
M. Nakamura, J. Verboon, S. Parkhurst
Journal of Cell Biology. 2017, 216, 3959-3969
Wrangling Actin Assemblies: Actin Ring Dynamics during Cell Wound Repair
J. Hui, V. Stjepić, M. Nakamura, S. Parkhurst
Cells. 2022, 11, 2777
Independence of Plasma Membrane Blebbing from Other Biochemical and Biological Characteristics of Apoptotic Cells
A. Shiratsuchi, T. Mori, Y. Nakanishi
Journal of Biochemistry. 2002, 132, 381-386
Cdc42 functions as a regulatory node for tumour‐derived microvesicle biogenesis
J. Wang, X. Zhuang, K. Greene, H. Si, M. Antonyak, J. Druso, K. Wilson, R. Cerione, Q. Feng, H. Wang
Journal of Extracellular Vesicles. 2021, 10,
R(h)oads to microvesicles
M. Antonyak, K. Wilson, R. Cerione
Small GTPases. 2012, 3, 219-224
<scp>ESCRT</scp>s are everywhere
J. Hurley
The EMBO Journal. 2015, 34, 2398-2407
Formation and release of arrestin domain-containing protein 1-mediated microvesicles (ARMMs) at plasma membrane by recruitment of TSG101 protein
J. Nabhan, R. Hu, R. Oh, S. Cohen, Q. Lu
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012, 109, 4146-4151
Extracellular microvesicles and invadopodia mediate non-overlapping modes of tumor cell invasion
A. Sedgwick, J. Clancy, M. Olivia Balmert, C. D’Souza-Schorey
Scientific Reports. 2015, 5,
ARF6-Regulated Shedding of Tumor Cell-Derived Plasma Membrane Microvesicles
V. Muralidharan-Chari, J. Clancy, C. Plou, M. Romao, P. Chavrier, G. Raposo, C. D'Souza-Schorey
Current Biology. 2009, 19, 1875-1885
Large Oncosomes in Human Prostate Cancer Tissues and in the Circulation of Mice with Metastatic Disease
D. Di Vizio, M. Morello, A. Dudley, P. Schow, R. Adam, S. Morley, D. Mulholland, M. Rotinen, M. Hager, L. Insabato, M. Moses, F. Demichelis, M. Lisanti, H. Wu, M. Klagsbrun, N. Bhowmick, M. Rubin, C. D'Souza-Schorey, M. Freeman
The American Journal of Pathology. 2012, 181, 1573-1584
RASSF1C oncogene elicits amoeboid invasion, cancer stemness, and extracellular vesicle release via a SRC/Rho axis
M. Tognoli, N. Vlahov, S. Steenbeek, A. Grawenda, M. Eyres, D. Cano‐Rodriguez, S. Scrace, C. Kartsonaki, A. von Kriegsheim, E. Willms, M. Wood, M. Rots, J. van Rheenen, E. O'Neill, D. Pankova
The EMBO Journal. 2021, 40,
Cell healing: Calcium, repair and regeneration
A. Moe, A. Golding, W. Bement
Seminars in Cell & Developmental Biology. 2015, 45, 18-23
Plasma Membrane Repair: A Central Process for Maintaining Cellular Homeostasis
A. Blazek, B. Paleo, N. Weisleder
Physiology. 2015, 30, 438-448