Русский

Введение

Тромбоциты играют важную роль в гемостазе, поскольку предотвращают потерю крови при повреждении стенки сосуда

. Это достигается за счёт их активации, последующей агрегации и образования тромба. Хорошо известно, что эти процессы в основном определяются динамикой внутриклеточной концентрации свободных ионов Ca2
[
2
Calcium signaling in platelets

D. VARGA-SZABO, A. BRAUN, B. NIESWANDT

Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2009, 7, 1057-1066

]
. Существуют два главных источника свободных ионов кальция, обеспечивающих своевременный ответ на активацию: внутриклеточные запасы (представленные эндоплазматическим ретикулумом (ЭПР)) и Ca2+ внеклеточной среды
[
4
Voltage-gated calcium channels, calcium signaling, and channelopathies

E. S. Piedras-Rentería, C. F. Barrett, Y.-Q. Cao, and R. W. Tsien

New Comprehensive Biochemistry. 2007, 41, 127-166

]
. Основным механизмом поступления ионов Ca2+  из внеклеточной среды в тромбоцитах является депо-управляемый вход кальция (SOCE), который запускается истощением хранилищ/депо.

Главным механизмом SOCE является система, состоящая из двух белков: сенсора кальция на мембране ЭПР – STIM1

[
5
STIM Is a Ca2+ Sensor Essential for Ca2+-Store-Depletion-Triggered Ca2+ Influx

J. Liou, M. Kim, W. Do Heo, J. Jones, J. Myers, J. Ferrell, T. Meyer

Current Biology. 2005, 15, 1235-1241

]
и высокоселективного канала для ионов кальция на плазматической мембране (ПМ) – ORAI1
[
6
The STIM1/Orai signaling machinery

M. Fahrner, I. Derler, I. Jardin, C. Romanin

Channels. 2013, 7, 330-343

]
. STIM1 и ORAI1 в тромбоцитах влияют на образование тромбов, прокоагулянтную активность и активацию тромбоцита через рецептор GPVI
[
7
Roles of Platelet STIM1 and Orai1 in Glycoprotein VI- and Thrombin-dependent Procoagulant Activity and Thrombus Formation

K. Gilio, R. van Kruchten, A. Braun, A. Berna-Erro, M. Feijge, D. Stegner, P. van der Meijden, M. Kuijpers, D. Varga-Szabo, J. Heemskerk, B. Nieswandt

Journal of Biological Chemistry. 2010, 285, 23629-23638

]
.

Существуют несколько возможных механизмов депо-управляемого входа кальция в тромбоцитах. Важная роль белков STIM1 и ORAI1 в SOCE хорошо известна

[
8,
Regulation of Platelet Function by Orai, STIM and TRP

A. Berna-Erro, I. Jardín, T. Smani, and J. A. Rosado

Calcium Entry Pathways in Non-excitable Cells. 2016, 898, 157-181

9
Multifaceted roles of STIM proteins

R. Hooper, E. Samakai, J. Kedra, J. Soboloff

Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. 2013, 465, 1383-1396

]
, однако их взаимодействие, приводящее к втоку Ca2+ в тромбоциты, все еще остается не до конца ясным. Основным механизмом SOCE считается прямое взаимодействие и конформационное связывание STIM1-ORAI1
, что было показано на многих клетках in vitro, особенно на клеточной линии HEK293
[
12,
STIM1 Clusters and Activates CRAC Channels via Direct Binding of a Cytosolic Domain to Orai1

C. Park, P. Hoover, F. Mullins, P. Bachhawat, E. Covington, S. Raunser, T. Walz, K. Garcia, R. Dolmetsch, R. Lewis

Cell. 2009, 136, 876-890

14
How strict is the correlation between STIM1 and Orai1 expression, puncta formation, and ICRAC activation?

T. Gwozdz, J. Dutko-Gwozdz, V. Zarayskiy, K. Peter, V. Bolotina

American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2008, 295, C1133-C1140

]
, где многие аспекты взаимодействия STIM1-ORAI1 были подробно изучены. Цепочка событий следующая: 1) истощение ЭПР приводит к диссоциации ионов Ca2+ из EF-ручки STIM1, 2) это вызывает конформационные изменения всего белка и его переход в более растянутое состояние, 3) активированный STIM1 может взаимодействовать с белком ORAI1 в контактах ЭПР-ПМ, если расстояние между двумя мембранами составляет ~15 нм, 4) взаимодействие ORAI1 с STIM1 открывает гексамерные поры (состоящие из ORAI1) и значительно увеличивает проводимость Ca2+. Еще одна интересная особенность данного механизма связывания - стехиометрия, которая приводит к SOCE. Оказывается, что взаимодействия одного белка STIM1 с порой недостаточно для правильного открытия пор, и по крайней мере 5 белков STIM1 необходимо для инициации входа Ca2+ из внешней среды (более подробно см. обзор
).

Помимо прямого взаимодействия STIM1-ORAI1 существует альтернативный механизм SOCE. Этот механизм подразумевает наличие промежуточного мессенджера - фактора входа кальция (CIF) 

, природа которого до сих пор неизвестна. Истощение ЭПР и последующая активация STIM1 приводит к образованию CIF
[
17
Novel Role for STIM1 as a Trigger for Calcium Influx Factor Production

P. Csutora, K. Peter, H. Kilic, K. Park, V. Zarayskiy, T. Gwozdz, V. Bolotina

Journal of Biological Chemistry. 2008, 283, 14524-14531

]
, который активирует кальций-независимую фосфолипазу A2 (iPLA2), вытесняя ингибирующий кальмодулин из её активного сайта. Активированная iPLA2, в свою очередь, приводит к открытию пор и, как следствие, втоку Ca2+. Считается, что открытие пор ORAI1 связано с присутствием лизофосфолипидов, которые являются продуктами активности iPLA2. Этот механизм не подразумевает прямого связывания STIM1-ORAI1, однако близкая локализация белков необходима для быстрой диффузии CIF от ЭПР к ПМ.

Существуют несколько математических моделей депо-управляемого входа кальция

[
18,
Systems biology insights into the meaning of the platelet's dual-receptor thrombin signaling

A. Sveshnikova, A. Balatskiy, A. Demianova, T. Shepelyuk, S. Shakhidzhanov, M. Balatskaya, A. Pichugin, F. Ataullakhanov, M. Panteleev

Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016, 14, 2045-2057

20
Reaction-diffusion model for STIM-ORAI interaction: The role of ROS and mutations

B. Schmidt, D. Alansary, I. Bogeski, B. Niemeyer, H. Rieger

Journal of Theoretical Biology. 2019, 470, 64-75

]
. В работе Schmidt et. al \cite{20} с помощью закона действующих масс рассматриваются процессы олигомеризации, диффузии и кластеризации STIM1-ORAI1. Несмотря на то, что данная модель учитывает межмембранные контакты ЭПР-ПМ, а именно, диффузию белков в эти области, принцип моделирования предполагает большое число молекул. Действительно, такой подход правомерен для больших клеток с большим количеством интересующих белков (например, HEK, которые использовались в статье для валидирования данных). Однако это не может быть применено к клеткам со значительно меньшим количеством белков, так как система больше не может считаться гомогенной. Учитывая относительно низкое количество STIM1 в тромбоцитах, разумно использовать другой подход для моделирования SOCE. Одним из таких подходов могут быть решеточные модели
[
21
Models of Solute Aggregation Using Cellular Automata

L. Kier, C. Cheng, J. Nelson

Chemistry & Biodiversity. 2009, 6, 396-401

]
, где система представлена сеткой ячеек, имеющих конечное число состояний. Каждая ячейка изменяет свое состояние в соответствии с определенным набором правил, которые представляют временную эволюцию системы.

В данной статье мы представляем решеточную модель депо-управляемого входа кальция в тромбоцитах. Мы показываем, что небольшая поверхностная концентрация STIM1 не может обеспечить достаточную стехиометрию для правильного открытия пор и притока Ca2+ в клетку.

Метод моделирования

Модель SOCE определяется двумя дискретными пространственными решетками \( \mathcal{L} \): мембрана ЭПР и ПМ, дискретным пространством состоянии \( \varepsilon \) и динамикой, основанной на локальных правилах.

Регулярная решетка \( \mathcal{L} \subset {\rm I\!R^2} \) состоит из \( N \) nodes \( r_{i} \in \mathcal{L}, i=1, \ldots, N \). Каждый узел имеет \( b=8 \) ближайших соседей. Каждый узел решетки \( \ r \in \mathcal{L} \) соединен со своим ближайшим соседом единичным векторам \( c_{i}, i=1, \ldots, b \). Предполагается, что это окрестность Мура. Кроме того, белок может находиться в состоянии покоя, что обозначается как \( c_0 \). Поскольку мы рассматриваем две противоположно лежащие решетки, которые обозначают две мембраны (ЭПР и ПМ), вводится дополнительный единичный вектор \( c_9 \), чтобы отразить заполнение в той же противолежащей ячейке на второй решетке. Параметр \( K=b+1 \) определяет возможные варианты перемещения узла.

Пространство состояний определяется числами занятости \( s_{j} \in\{0,1\}, j=0, \ldots, K \). Эти числа занятости отражают присутствие \( s_{j}=1 \) или отсутствие \( s_{j}=0 \) белка в канале \( c_j \) внутри некоторого узла. Тогда конфигурация узла задается вектором состояния $$s=\left(s_{1}, \ldots, s_{K}\right) \in \varepsilon=\{0,1\}^{K}$$


Сам по себе узел также имеет свойства. В нашей модели STIM1 (ORAI1) может находиться в двух состояниях - свободном, связанном. К тому же STIM1 может входить в состав кластера. Это обозначается параметром \( a \in\{0,1,2\} \), где \( a=0 \) обозначает свободный белок, \( a=1 \) – связанный, \(a=2 \) – в кластере (для STIM1). Если белок находится в связанном состоянии, он больше не может диффундировать вдоль мембраны (Рис. 1).

Схема взаимодействия STIM1-ORAI1 в модели.Белок STIM1 представлен черным цветом, ORAI1 - серым. Диффузия белков вдоль мембран приводит к их взаимодействию и последующему конформационному связыванию
Figure 1. Схема взаимодействия STIM1-ORAI1 в модели.Белок STIM1 представлен черным цветом, ORAI1 - серым. Диффузия белков вдоль мембран приводит к их взаимодействию и последующему конформационному связыванию

Новая конфигурация решетки создается в соответствии с локальным правилом, которое определяет новое состояние каждого узла с точки зрения текущих состояний узла и узлов в его окрестности. Чтобы определить новую конфигурацию решетки, локальное правило применяется последовательно в каждом узле \( r \) решетки.

Алгоритм моделирования взаимодействия STIM1-ORAI1 представлен на следующей блок-схеме (Рис.2):

Блок-схема алгоритма моделирования
Figure 2. Блок-схема алгоритма моделирования

Следует обратить внимание, что мы предполагаем, что близкого расположения белков недостаточно для кластеризации, и они должны «перекрываться», чтобы сформировать кластер. Следовательно, мы рассматриваем кластеризацию как процесс, который происходит, когда один белок имеет тенденцию диффундировать «в» другой белок, а не кластеризоваться из-за близкой локализации.

Начальное состояние каждой мембраны определяется путем случайного размещения узлов на двумерной решетке. Количество узлов для каждой решетки равно количеству белков (STIM1 или ORAI1).

Параметры модели оценивались вручную для соответствия экспериментальным данным. В частности, вероятность образования комплекса STIM1-ORAI1 оценивалась согласно известным характерным временам и максимальному количеству комплексов STIM1-ORAI1, а кластеризация STIM1 согласно известной стехиометрии STIM1: ORAI1 в пределах одного контакта STIM1-ORAI1.

Результаты

Оценка коэффициента диффузии

Наш подход к моделированию похож на моделирование броуновского движения с помощью случайного блуждания. Однако важной отличительной особенностью является то, что каждый шаг является фиксированным и равным 1 ячейке, тогда как в случайном блуждании этот параметр варьируется. Данное изменение связано с тем, что при моделировании броуновского движения частицы в воде длина свободного пробега частицы намного больше размера самой частицы из-за жидкого агрегатного состояния среды

. При моделировании диффузии вдоль мембраны плотность липидов и мембранных белков позволяет пренебречь данным параметром. На Рис.3 показано, что наш подход и параметры для моделирования диффузии дают верную скорость диффузии (в соответствии с
) и типичные зависимости среднеквадратичного отклонения (СКО) от времени.

Диффузия одиночного белка по решетке. Синий цвет представляет собой СКО для n = 100 белков. Оранжевым цветом показаны отдельные СО
Figure 3. Диффузия одиночного белка по решетке. Синий цвет представляет собой СКО для n = 100 белков. Оранжевым цветом показаны отдельные СО

Прямое взаимодействие STIM1-ORAI1 в клетках HEK

Чтобы исследовать механизм SOCE в тромбоцитах, мы сначала применили нашу модель на клетках HEK. Такой подход был выбран по двум причинам: 1) клетки HEK имеют хорошо известные геометрические параметры и количество белков как для всей клетки, так и для контактов ЭПР-ПМ, 2) прямое взаимодействие STIM1-ORAI1 в основном исследуется на этом типе клеток, и поэтому существует множество экспериментальных данных, по которым можно оценить работу модели. Параметры для клеток НЕК были взяты из

[
20
Reaction-diffusion model for STIM-ORAI interaction: The role of ROS and mutations

B. Schmidt, D. Alansary, I. Bogeski, B. Niemeyer, H. Rieger

Journal of Theoretical Biology. 2019, 470, 64-75

]
и представлены в таблице 1.

Типичное состояние системы для мембраны ЭПР при \( t=0 \mathrm{~ms}, 10 \mathrm{~ms} \text { and } 100 \mathrm{~ms} \) показано на Рис.4A. Параметры модели были подобраны так, чтобы соответствовать быстрому формированию контактов STIM1-ORAI1 (

[
20,
Reaction-diffusion model for STIM-ORAI interaction: The role of ROS and mutations

B. Schmidt, D. Alansary, I. Bogeski, B. Niemeyer, H. Rieger

Journal of Theoretical Biology. 2019, 470, 64-75

23
Dynamic Coupling of the Putative Coiled-coil Domain of ORAI1 with STIM1 Mediates ORAI1 Channel Activation

M. Muik, I. Frischauf, I. Derler, M. Fahrner, J. Bergsmann, P. Eder, R. Schindl, C. Hesch, B. Polzinger, R. Fritsch, H. Kahr, J. Madl, H. Gruber, K. Groschner, C. Romanin

Journal of Biological Chemistry. 2008, 283, 8014-8022

]
) а затем последующему росту кластеров. Вероятность кластеризации не оказывает существенного влияния на динамику системы (типичные характерные времена остаются на том же порядке) (Рис. 4B). При гораздо меньшем коэффициенте диффузии \( \left(0.01 \mu \mathrm{m}^{2} / \mathrm{s} \right) \) конечная динамика системы не изменяется (стационарное состояние остается тем же) (рис. 4B, пунктирные линии). В результате, кластеризация не влияет на общее количество контактов STIM1-ORAI1, однако влияет на стехиометрию и, следовательно, на открытие пор (Рис. 4C).

(A) Взаимодействие STIM1-ORAI1 для клеток HEK. Связанные белки представлены коричневым цветом, STIM1 в кластере - зеленым, свободные белки - красным. (B) Зависимость формирования контакта STIM1-ORAI1 от вероятности кластеризации. Пунктирные линии представляют тот же процесс для D=0.01 〖μm〗^2/s (C) Типичное состояние системы при t=100ms для различных вероятностей кластеризации.
Figure 4. (A) Взаимодействие STIM1-ORAI1 для клеток HEK. Связанные белки представлены коричневым цветом, STIM1 в кластере - зеленым, свободные белки - красным. (B) Зависимость формирования контакта STIM1-ORAI1 от вероятности кластеризации. Пунктирные линии представляют тот же процесс для D=0.01 〖μm〗^2/s (C) Типичное состояние системы при t=100ms для различных вероятностей кластеризации.

Моделирование SOCE в тромбоцитах

После оценки параметров взаимодействия STIM1-ORAI1 мы применили нашу модель к тромбоцитам. Мы использовали те же вероятности для кластеризации и связывания, но изменили исходное количество белков на каждой мембране. Оказалось, что низкая концентрация STIM1 не может обеспечить нужную стехиометрию. Типичные состояния системы представлены на Рис. 5А. Также оказалось, что характерное время образования контакта STIM1-ORAI1 увеличено (Fig. 5B).

(A) Взаимодействие STIM1-ORAI1 для тромбоцитов. Связанные белки представлены коричневым цветом, STIM1 в кластере - зеленым, свободные белки - красным. (B) Зависимость формирования контакта STIM1-ORAI1 от вероятности кластеризации
Figure 5. (A) Взаимодействие STIM1-ORAI1 для тромбоцитов. Связанные белки представлены коричневым цветом, STIM1 в кластере - зеленым, свободные белки - красным. (B) Зависимость формирования контакта STIM1-ORAI1 от вероятности кластеризации

Дискуссия

В данной работе мы разработали решеточную модель взаимодействия STIM1-ORAI1. Модель смогла верно описать динамику системы в клетках HEK, и быть в соответствии с экспериментальными данным. Наши результаты также показали, что в клетках HEK происходит образование перекрестных связей пор ORAI1 с помощью STIM1, что, согласно

[
24
Cross-linking of Orai1 channels by STIM proteins

Y. Zhou, R. Nwokonko, X. Cai, N. Loktionova, R. Abdulqadir, P. Xin, B. Niemeyer, Y. Wang, M. Trebak, D. Gill

Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018, 115, E3398-E3407

]
, может изменять свойства проводимости пор.

С другой стороны, в тромбоцитах не только не происходит образование перекрестных связей, но и не достигается необходимая стехиометрия. Это связано с небольшой поверхностной концентрацией STIM1, даже в предположении, что все белки STIM1 находятся на мембране ЭПР, хотя они представлены как на ПМ, так и на ЭПР.

Есть несколько способов интерпретации полученных данных. Во-первых, можно предположить, что прямое взаимодействие не играет значительной роли в тромбоцитах. Поскольку известно, что STIM1 и ORAI1 влияют на функцию тромбоцитов, мы рассмотрим другой механизм SOCE. Известно, что опосредованный путь через iPLA2 присутствует в тромбоцитах и может быть ответственным за SOCE вместо механизма прямого взаимодействия. Однако Harper et. al.

было показано, что активации iPLA2 недостаточно для запуска депо-управляемого входа кальция в тромбоцитах. Таким образом, вопрос о том, что опосредованный путь является основным, остается открытым.

Другой возможный механизм SOCE все еще учитывает прямое взаимодействие STIM1 и ORAI1, но с добавлением каналов TRPC

[
26,
STIM1, Orai1 and hTRPC1 are important for thrombin- and ADP-induced aggregation in human platelets

C. Galán, H. Zbidi, A. Bartegi, G. Salido, J. Rosado

Archives of Biochemistry and Biophysics. 2009, 490, 137-144

27
TRPC Channels in the SOCE Scenario

J. Lopez, I. Jardin, J. Sanchez-Collado, G. Salido, T. Smani, J. Rosado

Cells. 2020, 9, 126

]
. Известно, что TRPC1 играет роль в SOCE, а также может быть активирован путем связывания с STIM1. Кроме того, есть доказательства того, что каналы TRP имеют тенденцию к колокализации с порами ORAI. Таким образом, комплекс ORAI1-TRPC может по-разному реагировать на активацию STIM1 и не требует такой стехиометрии, как одиночная пора ORAI1.

Вклад авторов

разработка концепции, А. К. Г.Д.; методология, А. К. Г.Д.; программная реализация, А.К.Г.Д.; валидация, А.К.Г.Д.; написание текста, А.К.Г.Д.; визуализация, А.К.Г.Д.; Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, грант № 21-74-20087.

Конфликт интересов

авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Библиографические ссылки статьи:

  1. The growing complexity of platelet aggregation

    S. P. Jackson

    Blood. 2007, 109, 5087-5095

  2. Calcium signaling in platelets

    D. VARGA-SZABO, A. BRAUN, B. NIESWANDT

    Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2009, 7, 1057-1066

  3. Calcium signalling: IP3 rises again… and again

    C. Taylor, P. Thorn

    Current Biology. 2001, 11, R352-R355

  4. Voltage-gated calcium channels, calcium signaling, and channelopathies

    E. S. Piedras-Rentería, C. F. Barrett, Y.-Q. Cao, and R. W. Tsien

    New Comprehensive Biochemistry. 2007, 41, 127-166

  5. STIM Is a Ca2+ Sensor Essential for Ca2+-Store-Depletion-Triggered Ca2+ Influx

    J. Liou, M. Kim, W. Do Heo, J. Jones, J. Myers, J. Ferrell, T. Meyer

    Current Biology. 2005, 15, 1235-1241

  6. The STIM1/Orai signaling machinery

    M. Fahrner, I. Derler, I. Jardin, C. Romanin

    Channels. 2013, 7, 330-343

  7. Roles of Platelet STIM1 and Orai1 in Glycoprotein VI- and Thrombin-dependent Procoagulant Activity and Thrombus Formation

    K. Gilio, R. van Kruchten, A. Braun, A. Berna-Erro, M. Feijge, D. Stegner, P. van der Meijden, M. Kuijpers, D. Varga-Szabo, J. Heemskerk, B. Nieswandt

    Journal of Biological Chemistry. 2010, 285, 23629-23638

  8. Regulation of Platelet Function by Orai, STIM and TRP

    A. Berna-Erro, I. Jardín, T. Smani, and J. A. Rosado

    Calcium Entry Pathways in Non-excitable Cells. 2016, 898, 157-181

  9. Multifaceted roles of STIM proteins

    R. Hooper, E. Samakai, J. Kedra, J. Soboloff

    Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. 2013, 465, 1383-1396

  10. More Than Just Simple Interaction between STIM and Orai Proteins: CRAC Channel Function Enabled by a Network of Interactions with Regulatory Proteins

    S. Berlansky, C. Humer, M. Sallinger, I. Frischauf

    International Journal of Molecular Sciences. , 22, 471

  11. Essential Role for the CRAC Activation Domain in Store-dependent Oligomerization of STIM1

    E. Covington, M. Wu, R. Lewis

    Molecular Biology of the Cell. 2010, 21, 1897-1907

  12. STIM1 Clusters and Activates CRAC Channels via Direct Binding of a Cytosolic Domain to Orai1

    C. Park, P. Hoover, F. Mullins, P. Bachhawat, E. Covington, S. Raunser, T. Walz, K. Garcia, R. Dolmetsch, R. Lewis

    Cell. 2009, 136, 876-890

  13. Single-molecule analysis of diffusion and trapping of STIM1 and Orai1 at endoplasmic reticulum–plasma membrane junctions

    M. Wu, E. Covington, R. Lewis

    Molecular Biology of the Cell. 2014, 25, 3672-3685

  14. How strict is the correlation between STIM1 and Orai1 expression, puncta formation, and ICRAC activation?

    T. Gwozdz, J. Dutko-Gwozdz, V. Zarayskiy, K. Peter, V. Bolotina

    American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2008, 295, C1133-C1140

  15. Numbers count: How STIM and Orai stoichiometry affect store-operated calcium entry

    M. Yen, R. Lewis

    Cell Calcium. 2019, 79, 35-43

  16. Orai, STIM1 and iPLA2β: a view from a different perspective

    V. Bolotina

    The Journal of Physiology. 2008, 586, 3035-3042

  17. Novel Role for STIM1 as a Trigger for Calcium Influx Factor Production

    P. Csutora, K. Peter, H. Kilic, K. Park, V. Zarayskiy, T. Gwozdz, V. Bolotina

    Journal of Biological Chemistry. 2008, 283, 14524-14531

  18. Systems biology insights into the meaning of the platelet's dual-receptor thrombin signaling

    A. Sveshnikova, A. Balatskiy, A. Demianova, T. Shepelyuk, S. Shakhidzhanov, M. Balatskaya, A. Pichugin, F. Ataullakhanov, M. Panteleev

    Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016, 14, 2045-2057

  19. Systems Modeling of Ca2+ Homeostasis and Mobilization in Platelets Mediated by IP3 and Store-Operated Ca2+ Entry

    A. Dolan, S. Diamond

    Biophysical Journal. 2014, 106, 2049-2060

  20. Reaction-diffusion model for STIM-ORAI interaction: The role of ROS and mutations

    B. Schmidt, D. Alansary, I. Bogeski, B. Niemeyer, H. Rieger

    Journal of Theoretical Biology. 2019, 470, 64-75

  21. Models of Solute Aggregation Using Cellular Automata

    L. Kier, C. Cheng, J. Nelson

    Chemistry & Biodiversity. 2009, 6, 396-401

  22. Applied Biophysics: A Molecular Approach for Physical Scientists

    T. A. Waigh

    Applied Biophysics. 2007, ,

  23. Dynamic Coupling of the Putative Coiled-coil Domain of ORAI1 with STIM1 Mediates ORAI1 Channel Activation

    M. Muik, I. Frischauf, I. Derler, M. Fahrner, J. Bergsmann, P. Eder, R. Schindl, C. Hesch, B. Polzinger, R. Fritsch, H. Kahr, J. Madl, H. Gruber, K. Groschner, C. Romanin

    Journal of Biological Chemistry. 2008, 283, 8014-8022

  24. Cross-linking of Orai1 channels by STIM proteins

    Y. Zhou, R. Nwokonko, X. Cai, N. Loktionova, R. Abdulqadir, P. Xin, B. Niemeyer, Y. Wang, M. Trebak, D. Gill

    Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018, 115, E3398-E3407

  25. Is calcium-independent phospholipase A2required for store-operated calcium entry in human platelets?

    M. HARPER, S. SAGE

    Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2008, 6, 1819-1821

  26. STIM1, Orai1 and hTRPC1 are important for thrombin- and ADP-induced aggregation in human platelets

    C. Galán, H. Zbidi, A. Bartegi, G. Salido, J. Rosado

    Archives of Biochemistry and Biophysics. 2009, 490, 137-144

  27. TRPC Channels in the SOCE Scenario

    J. Lopez, I. Jardin, J. Sanchez-Collado, G. Salido, T. Smani, J. Rosado

    Cells. 2020, 9, 126