Русский

Обзор кинетики ответа нейтрализующих антител и B-клеток памяти у пациентов, перенёсших SARS-CoV-2 и/или привитых мРНК вакцинами

Введение

Вирус SARS-CoV-2 и вакцины, ориентированные на S-белок SARS-CoV-2, могут воздействовать на множество частей иммунной системы. Данная работа будет сосредоточена на анализе реакции B-клеток, которая ведёт к созданию нейтрализующих антител (Ат) и образованию B-клеток памяти на S-белок (играющий критическую роль в поступлении вируса в клетки, экспрессирующие ACE-2
[
1
Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus

W. Li, M. Moore, N. Vasilieva, J. Sui, S. Wong, M. Berne, M. Somasundaran, J. Sullivan, K. Luzuriaga, T. Greenough, H. Choe, M. Farzan

Nature. 2003, 426, 450-454

]
). Значимость такого анализа основана на недавних исследованиях, предполагающих использование титров нейтрализующих Ат в качестве значимого показателя защиты, созданной в результате вакцинации
[
2,
Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection

D. Khoury, D. Cromer, A. Reynaldi, T. Schlub, A. Wheatley, J. Juno, K. Subbarao, S. Kent, J. Triccas, M. Davenport

Nature Medicine. 2021, 27, 1205-1211

3
Evidence for antibody as a protective correlate for COVID-19 vaccines

K. Earle, D. Ambrosino, A. Fiore-Gartland, D. Goldblatt, P. Gilbert, G. Siber, P. Dull, S. Plotkin

Vaccine. 2021, 39, 4423-4428

]
.
B-клеточные ответы обычно начинаются во вторичных лимфоидных органах, куда доставляются антигены (Аг) из компонентов вакцины или патогена. Высоко мультивалентные и содержащие лиганд Толл-подобные рецепторы Аг, которые связываются с рецепторами B-клеток (БКР, мембранных иммуноглобулинов, Ig) зачастую могут вызывать активацию B-клеток, их пролиферацию и дальнейшую дифференцировку в антитело (Ат)-секретирующие плазмобласты (ПБ), большая часть которых имеет короткий жизненный цикл
. Также, белок или белок-связанные Аг могут инициировать B-клеточный ответ, зависящий от CD4-положительных T-клеток. После Аг-зависимой активации, через БКР и получение CD4 T-клеточной помощи, Аг-специфичные B-клетки могут подвергаться пролиферации и дифференцироваться до короткоживущих ПБов, B-клеток ранней памяти и/или B-клеток герминативных центров (ГЦ)
[
6,
Germinal Centers

G. Victora, M. Nussenzweig

Annual Review of Immunology. 2012, 30, 429-457

7
Germinal Centers

I. MacLennan

Annual Review of Immunology. 1994, 12, 117-139

]
. Внутри ГЦов БКР B-клеток претерпевает соматический гипермутагенез (СГМ), а также происходит интер- и интра-клональная конкуренция за T-клеточную помощь. В процессе реакции ГЦ B-клетки могут превращаться в B-клетки памяти. Они могут дифференцироваться в ПБ, часть которых позднее станет непролиферирующими плазматическими клетками (ПК)
[
6,
Germinal Centers

G. Victora, M. Nussenzweig

Annual Review of Immunology. 2012, 30, 429-457

7
Germinal Centers

I. MacLennan

Annual Review of Immunology. 1994, 12, 117-139

]
. Некоторые из этих ПК приобретают способность выходить из вторичных лимфоидных органов в кровоток, откуда они попадают в костный мозг (КМ) и другие таргетные органы (например, слизистые оболочки), заходить в ниши, которые предназначены для их выживания, с последующей непрерывной продукцией Ат на протяжении месяцев, лет и десятилетий. Такие полностью дифференцированные ПК носят название долгоживущих плазматических клеток (ДПК)
[
8
The generation of antibody-secreting plasma cells

S. Nutt, P. Hodgkin, D. Tarlinton, L. Corcoran

Nature Reviews Immunology. 2015, 15, 160-171

]
. Хотя повторяющееся воздействие Аг в организме людей, которые заразились вирусом или прошли процедуру вакцинации повторно, не должно влиять на продуцирование Ат ПКами, это может вести к активному рекрутированию B-клеток памяти, существовавших ранее, в ПБ и ответам ДПК или направлению их в ГЦ для проведения повторных СГМ, селекции и дифференцирования в эффекторные клетки
. Кинетика образования ПБ, ГЦ и формирования ДПК, переключения классов и направленного перераспределения в организме определяет уровень Ат различных изотипов (IgM, IgG, IGA и др.) в крови и других сайтах (например, тканях слизистой оболочки), как и продолжительность существования Ат, а также их аффинность/ авидность к Аг. Степень и кинетика участия B-клеток в ГЦ, памяти и ответах ПБ/ПК, их выживаемость, специфичность и аффинность Аг, изотипы и пространственное распределение сильно варьируют в зависимости от болезни и варианта вакцинации. Цель данного обзора - сравнить ответ Ат и B-клеток памяти на SARS-CoV-2 у тех, кто перенёс болезнь, с теми, кто прошёл процедуру вакцинации (обе категории: те, кто ранее не сталкивался с вирусом, и те, кто был выздоровел после COVID-19), а также выделить недавно полученные сведения о кинетике участия подмножеств B-клеток в иммунном ответе и титрах Ат, полученных в итоге.

Клетки, секретирующие антитела, и B-клетки памяти у тех, кто выздоровел после COVID-19

У большинства пациентов инфекция SARS-CoV-2 приводит к развитию различного числа нейтрализующих Ат, превалирующая часть которых является специфичными к Receptor Binding Domain (рецептор-связывающий домен, РСД - часть субъединицы, которая взаимодействует с рецептором ACE2) S-белка SARS-CoV-2, как было отмечено в нескольких работах
[
10,
Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months

A. Wajnberg, F. Amanat, A. Firpo, D. Altman, M. Bailey, M. Mansour, M. McMahon, P. Meade, D. Mendu, K. Muellers, D. Stadlbauer, K. Stone, S. Strohmeier, V. Simon, J. Aberg, D. Reich, F. Krammer, C. Cordon-Cardo

Science. 2020, 370, 1227-1230

11,
SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans

J. Turner, W. Kim, E. Kalaidina, C. Goss, A. Rauseo, A. Schmitz, L. Hansen, A. Haile, M. Klebert, I. Pusic, J. O’Halloran, R. Presti, A. Ellebedy

Nature. 2021, 595, 421-425

12
Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection

J. Dan, J. Mateus, Y. Kato, K. Hastie, E. Yu, C. Faliti, A. Grifoni, S. Ramirez, S. Haupt, A. Frazier, C. Nakao, V. Rayaprolu, S. Rawlings, B. Peters, F. Krammer, V. Simon, E. Saphire, D. Smith, D. Weiskopf, A. Sette, S. Crotty

Science. 2021, 371, None

]
. Анализ большой когорты пациентов (30082 человек) показал, что спустя месяц после лёгкого и умеренного протекания COVID-19 более 92% пациентов имели средний (22%) и высокий (70%) уровень нейтрализующих Ат
[
10
Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months

A. Wajnberg, F. Amanat, A. Firpo, D. Altman, M. Bailey, M. Mansour, M. McMahon, P. Meade, D. Mendu, K. Muellers, D. Stadlbauer, K. Stone, S. Strohmeier, V. Simon, J. Aberg, D. Reich, F. Krammer, C. Cordon-Cardo

Science. 2020, 370, 1227-1230

]
. Тогда как устойчивость уровня нейтрализующих Ат у выздоровевших индивидуумов меняется, средний уровень IgG к S-белку либо относительно стабилен
[
10,
Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months

A. Wajnberg, F. Amanat, A. Firpo, D. Altman, M. Bailey, M. Mansour, M. McMahon, P. Meade, D. Mendu, K. Muellers, D. Stadlbauer, K. Stone, S. Strohmeier, V. Simon, J. Aberg, D. Reich, F. Krammer, C. Cordon-Cardo

Science. 2020, 370, 1227-1230

11,
SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans

J. Turner, W. Kim, E. Kalaidina, C. Goss, A. Rauseo, A. Schmitz, L. Hansen, A. Haile, M. Klebert, I. Pusic, J. O’Halloran, R. Presti, A. Ellebedy

Nature. 2021, 595, 421-425

12
Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection

J. Dan, J. Mateus, Y. Kato, K. Hastie, E. Yu, C. Faliti, A. Grifoni, S. Ramirez, S. Haupt, A. Frazier, C. Nakao, V. Rayaprolu, S. Rawlings, B. Peters, F. Krammer, V. Simon, E. Saphire, D. Smith, D. Weiskopf, A. Sette, S. Crotty

Science. 2021, 371, None

]
, либо несколько уменьшается в течение первых четырёх месяцев, достигая некоторого постоянного значения в конце, что было подтверждено результатами анализов, сделанных в период до 11 месяцев после заражения
[
11
SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans

J. Turner, W. Kim, E. Kalaidina, C. Goss, A. Rauseo, A. Schmitz, L. Hansen, A. Haile, M. Klebert, I. Pusic, J. O’Halloran, R. Presti, A. Ellebedy

Nature. 2021, 595, 421-425

]
. Стабильные уровни Ат в крови обычно согласуются с образованием ДПК. Действительно, анализ резидентных клеток костного мозга, а именно - ПК, у определённого числа выздоровевших пациентов показал наличие специфичных к S-белку ПК, продуцирующих IgG (три четверти исследуемых) или IgA (половина исследуемых).  В соответствии с развитием ДПК частота встречаемости ПК в костном мозге на 7 и 11 месяцах после болезни существенно не отличалась
[
11
SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans

J. Turner, W. Kim, E. Kalaidina, C. Goss, A. Rauseo, A. Schmitz, L. Hansen, A. Haile, M. Klebert, I. Pusic, J. O’Halloran, R. Presti, A. Ellebedy

Nature. 2021, 595, 421-425

]
.
К появлению ДПК и образованию относительно устойчивого (необязательно высокого) уровня нейтрализующих Ат, как указывается в большинстве исследований, добавляется формирование у выздоровевших от COVID-19 специфичных к S-белку (и к РСД) B-клеток памяти
[
11,
SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans

J. Turner, W. Kim, E. Kalaidina, C. Goss, A. Rauseo, A. Schmitz, L. Hansen, A. Haile, M. Klebert, I. Pusic, J. O’Halloran, R. Presti, A. Ellebedy

Nature. 2021, 595, 421-425

12,
Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection

J. Dan, J. Mateus, Y. Kato, K. Hastie, E. Yu, C. Faliti, A. Grifoni, S. Ramirez, S. Haupt, A. Frazier, C. Nakao, V. Rayaprolu, S. Rawlings, B. Peters, F. Krammer, V. Simon, E. Saphire, D. Smith, D. Weiskopf, A. Sette, S. Crotty

Science. 2021, 371, None

13,
Functional SARS-CoV-2-Specific Immune Memory Persists after Mild COVID-19

L. Rodda, J. Netland, L. Shehata, K. Pruner, P. Morawski, C. Thouvenel, K. Takehara, J. Eggenberger, E. Hemann, H. Waterman, M. Fahning, Y. Chen, M. Hale, J. Rathe, C. Stokes, S. Wrenn, B. Fiala, L. Carter, J. Hamerman, N. King, M. Gale, D. Campbell, D. Rawlings, M. Pepper

Cell. 2021, 184, 169-183.e17

14,
Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2

C. Gaebler, Z. Wang, J. Lorenzi, F. Muecksch, S. Finkin, M. Tokuyama, A. Cho, M. Jankovic, D. Schaefer-Babajew, T. Oliveira, M. Cipolla, C. Viant, C. Barnes, Y. Bram, G. Breton, T. Hägglöf, P. Mendoza, A. Hurley, M. Turroja, K. Gordon, K. Millard, V. Ramos, F. Schmidt, Y. Weisblum, D. Jha, M. Tankelevich, G. Martinez-Delgado, J. Yee, R. Patel, J. Dizon, C. Unson-O’Brien, I. Shimeliovich, D. Robbiani, Z. Zhao, A. Gazumyan, R. Schwartz, T. Hatziioannou, P. Bjorkman, S. Mehandru, P. Bieniasz, M. Caskey, M. Nussenzweig

Nature. 2021, 591, 639-644

15
Maturation and persistence of the anti-SARS-CoV-2 memory B cell response

A. Sokal, P. Chappert, G. Barba-Spaeth, A. Roeser, S. Fourati, I. Azzaoui, A. Vandenberghe, I. Fernandez, A. Meola, M. Bouvier-Alias, E. Crickx, A. Beldi-Ferchiou, S. Hue, L. Languille, M. Michel, S. Baloul, F. Noizat-Pirenne, M. Luka, J. Mégret, M. Ménager, J. Pawlotsky, S. Fillatreau, F. Rey, J. Weill, C. Reynaud, M. Mahévas

Cell. 2021, 184, 1201-1213.e14

]
. Также отмечается, что снижение количества B-клеток памяти, специфичных к S-белку и РСД, не присутствует в течение более чем 6 месяцев после инфицирования. Интересно, что анализ регионов с вариабельными Ig в S-белок-специфичных B-клетках памяти выявил непрерывную эволюцию этих клеток (показано, что имеются изменения в репертуаре клонов и аккумуляция соматических гипермутаций в вариабельных регионах Ig), которая соответствует некоторому уровню устойчивости Аг и непрерывному образованию новых B-клеток памяти в ГЦ
[
14,
Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2

C. Gaebler, Z. Wang, J. Lorenzi, F. Muecksch, S. Finkin, M. Tokuyama, A. Cho, M. Jankovic, D. Schaefer-Babajew, T. Oliveira, M. Cipolla, C. Viant, C. Barnes, Y. Bram, G. Breton, T. Hägglöf, P. Mendoza, A. Hurley, M. Turroja, K. Gordon, K. Millard, V. Ramos, F. Schmidt, Y. Weisblum, D. Jha, M. Tankelevich, G. Martinez-Delgado, J. Yee, R. Patel, J. Dizon, C. Unson-O’Brien, I. Shimeliovich, D. Robbiani, Z. Zhao, A. Gazumyan, R. Schwartz, T. Hatziioannou, P. Bjorkman, S. Mehandru, P. Bieniasz, M. Caskey, M. Nussenzweig

Nature. 2021, 591, 639-644

15,
Maturation and persistence of the anti-SARS-CoV-2 memory B cell response

A. Sokal, P. Chappert, G. Barba-Spaeth, A. Roeser, S. Fourati, I. Azzaoui, A. Vandenberghe, I. Fernandez, A. Meola, M. Bouvier-Alias, E. Crickx, A. Beldi-Ferchiou, S. Hue, L. Languille, M. Michel, S. Baloul, F. Noizat-Pirenne, M. Luka, J. Mégret, M. Ménager, J. Pawlotsky, S. Fillatreau, F. Rey, J. Weill, C. Reynaud, M. Mahévas

Cell. 2021, 184, 1201-1213.e14

16,
Profiling B cell immunodominance after SARS-CoV-2 infection reveals antibody evolution to non-neutralizing viral targets

H. Dugan, C. Stamper, L. Li, S. Changrob, N. Asby, P. Halfmann, N. Zheng, M. Huang, D. Shaw, M. Cobb, S. Erickson, J. Guthmiller, O. Stovicek, J. Wang, E. Winkler, M. Madariaga, K. Shanmugarajah, M. Jansen, F. Amanat, I. Stewart, H. Utset, J. Huang, C. Nelson, Y. Dai, P. Hall, R. Jedrzejczak, A. Joachimiak, F. Krammer, M. Diamond, D. Fremont, Y. Kawaoka, P. Wilson

Immunity. 2021, 54, 1290-1303.e7

17
Prolonged evolution of the human B cell response to SARS-CoV-2 infection

M. Sakharkar, C. Rappazzo, W. Wieland-Alter, C. Hsieh, D. Wrapp, E. Esterman, C. Kaku, A. Wec, J. Geoghegan, J. McLellan, R. Connor, P. Wright, L. Walker

Science Immunology. 2021, 6, eabg6916

]
.
Анализ специфичных к S-белку моноклональных Ат (мАт), клонированных из B-клеток памяти, у девятнадцати пациентов, выздоровевших от COVID-19, дал основания полагать, что четверть специфичных к S-белку клеток были специфичны к РСД: около 10% - для N-концевых доменов (НКД) и 32% - для S2-домена S-белка. Около 5% мАт обладали кросс-реактивностью к другим бетакоронавирусам. В то время как большинство нейтрализующих Ат связывались с S-белком РСД или с НКД, большая часть кросс-реактивных Ат были специфичны к S2-домену
[
18
Memory B cell repertoire for recognition of evolving SARS-CoV-2 spike

P. Tong, A. Gautam, I. Windsor, M. Travers, Y. Chen, N. Garcia, N. Whiteman, L. McKay, N. Storm, L. Malsick, A. Honko, F. Lelis, S. Habibi, S. Jenni, Y. Cai, L. Rennick, W. Duprex, K. McCarthy, C. Lavine, T. Zuo, J. Lin, A. Zuiani, J. Feldman, E. MacDonald, B. Hauser, A. Griffths, M. Seaman, A. Schmidt, B. Chen, D. Neuberg, G. Bajic, S. Harrison, D. Wesemann

Cell. 2021, 184, 4969-4980.e15

]
. Эти результаты соответствуют эволюционно-консервативному анализу, на основе которого было выдвинуто предположение о том, что субъединица S-белка S2-домена имела наибольшую степень родства эндемичным для человека бета-коронавирусам, таким как HKU1 и OC43, и альфа-коронавирусу 229E
[
19
Immunological imprinting of the antibody response in COVID-19 patients

T. Aydillo, A. Rombauts, D. Stadlbauer, S. Aslam, G. Abelenda-Alonso, A. Escalera, F. Amanat, K. Jiang, F. Krammer, J. Carratala, A. García-Sastre

Nature Communications. 2021, 12, None

]
. МАт с высокой степенью вероятности кросс-реактивности содержали больше СГМ, чем другие B-клетки памяти, что является признаком их рекрутирования от ранних B-клеток памяти, ориентированных на сезонные коронавирусы человека
[
18
Memory B cell repertoire for recognition of evolving SARS-CoV-2 spike

P. Tong, A. Gautam, I. Windsor, M. Travers, Y. Chen, N. Garcia, N. Whiteman, L. McKay, N. Storm, L. Malsick, A. Honko, F. Lelis, S. Habibi, S. Jenni, Y. Cai, L. Rennick, W. Duprex, K. McCarthy, C. Lavine, T. Zuo, J. Lin, A. Zuiani, J. Feldman, E. MacDonald, B. Hauser, A. Griffths, M. Seaman, A. Schmidt, B. Chen, D. Neuberg, G. Bajic, S. Harrison, D. Wesemann

Cell. 2021, 184, 4969-4980.e15

]
. Вызывает интерес, что в одном исследовании, проведённом на госпитализированных с COVID-19 людьми, была обнаружена отрицательная корреляция между уровнями IgG к S-белкам HKU1 и OC43 и выработкой нейтрализующих Ат к SARS-CoV-2
[
19
Immunological imprinting of the antibody response in COVID-19 patients

T. Aydillo, A. Rombauts, D. Stadlbauer, S. Aslam, G. Abelenda-Alonso, A. Escalera, F. Amanat, K. Jiang, F. Krammer, J. Carratala, A. García-Sastre

Nature Communications. 2021, 12, None

]
.
В исследовании Dungan и др.
[
16
Profiling B cell immunodominance after SARS-CoV-2 infection reveals antibody evolution to non-neutralizing viral targets

H. Dugan, C. Stamper, L. Li, S. Changrob, N. Asby, P. Halfmann, N. Zheng, M. Huang, D. Shaw, M. Cobb, S. Erickson, J. Guthmiller, O. Stovicek, J. Wang, E. Winkler, M. Madariaga, K. Shanmugarajah, M. Jansen, F. Amanat, I. Stewart, H. Utset, J. Huang, C. Nelson, Y. Dai, P. Hall, R. Jedrzejczak, A. Joachimiak, F. Krammer, M. Diamond, D. Fremont, Y. Kawaoka, P. Wilson

Immunity. 2021, 54, 1290-1303.e7

]
было продемонстрировано, что у болеющих COVID-19 в острой форме специфичность SARS-CoV-2 специфичных B-клеток памяти менялась во времени от стадии тяжелобольного до стадии выздоравливающего пациента. Хотя B-клетки памяти у тяжелобольных пациентов были специфичны к S-белку, был замечен рост числа и аккумуляция СГМ в B-клетках памяти, специфичных к нуклеокапсидному белку (НБ) SARS-CoV-2 и ORF8. МАт против НБ и ORF8, произошедшие из B-клеток памяти, не проявили нейтрализующей активности к SARSCoV-2. Важно отметить, что повышенная фракция B-клеток памяти специфичных к НБ и ORF8 наблюдалась у пожилых и тяжелобольных пациентов
[
16
Profiling B cell immunodominance after SARS-CoV-2 infection reveals antibody evolution to non-neutralizing viral targets

H. Dugan, C. Stamper, L. Li, S. Changrob, N. Asby, P. Halfmann, N. Zheng, M. Huang, D. Shaw, M. Cobb, S. Erickson, J. Guthmiller, O. Stovicek, J. Wang, E. Winkler, M. Madariaga, K. Shanmugarajah, M. Jansen, F. Amanat, I. Stewart, H. Utset, J. Huang, C. Nelson, Y. Dai, P. Hall, R. Jedrzejczak, A. Joachimiak, F. Krammer, M. Diamond, D. Fremont, Y. Kawaoka, P. Wilson

Immunity. 2021, 54, 1290-1303.e7

]
Таким образом, можно заключить, что хотя у большинства пациентов, выздоровевших от COVID-19, вырабатывались B-клетки памяти с потенциалом к нейтрализации SARS-CoV-2, их эволюция не ограничена только лишь S- и РСД-специфическими клонами нейтрализующих вирус B-клеток. Эти клетки, в свою очередь, могут иметь неоднозначные последствия для будущей восприимчивости пациентов к повторному инфицированию и для протекания болезни.

Секретирующие антитела клетки и B-клетки памяти у пациентов, изначально не подвергавшихся воздействию SARS-CoV-2, после прохождения двух этапов вакцинации

Массовая вакцинация мРНК препаратами компаний Pfizer (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273) позволила провести сравнительный анализ ответов Ат, специфичных к SARSCoV-2, и B-клеток памяти у пациентов, которые прошли два этапа вакцинации, с теми, кто перенёс инфекцию и выздоровел.
В среднем, титры IgG, специфичных к S-белку SARS-CoV-2, после вакцинацией мРНК препаратами через одну неделю после введения бустерной дозы, были выше, чем у проконтактировавших с вирусом индивидуумов
[
20,
SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce persistent human germinal centre responses

J. Turner, J. O’Halloran, E. Kalaidina, W. Kim, A. Schmitz, J. Zhou, T. Lei, M. Thapa, R. Chen, J. Case, F. Amanat, A. Rauseo, A. Haile, X. Xie, M. Klebert, T. Suessen, W. Middleton, P. Shi, F. Krammer, S. Teefey, M. Diamond, R. Presti, A. Ellebedy

Nature. 2021, 596, 109-113

21,
Distinct antibody and memory B cell responses in SARS-CoV-2 naïve and recovered individuals following mRNA vaccination

R. Goel, S. Apostolidis, M. Painter, D. Mathew, A. Pattekar, O. Kuthuru, S. Gouma, P. Hicks, W. Meng, A. Rosenfeld, S. Dysinger, K. Lundgreen, L. Kuri-Cervantes, S. Adamski, A. Hicks, S. Korte, D. Oldridge, A. Baxter, J. Giles, M. Weirick, C. McAllister, J. Dougherty, S. Long, K. D’Andrea, J. Hamilton, M. Betts, E. Luning Prak, P. Bates, S. Hensley, A. Greenplate, E. Wherry

Science Immunology. 2021, 6, eabi6950

22
Large-scale study of antibody titer decay following BNT162b2 mRNA vaccine or SARS-CoV-2 infection

Ariel Israel, Yotam Shenhar, Ilan Green, Eugene Merzon, Avivit Golan-Cohen, Alejandro A Schäffer, Eytan Ruppin, Shlomo Vinker, Eli Magen

medRxiv. 2021, None, None

]
. Однако, недавнее исследование Ariel Israel и др. (
[
22
Large-scale study of antibody titer decay following BNT162b2 mRNA vaccine or SARS-CoV-2 infection

Ariel Israel, Yotam Shenhar, Ilan Green, Eugene Merzon, Avivit Golan-Cohen, Alejandro A Schäffer, Eytan Ruppin, Shlomo Vinker, Eli Magen

medRxiv. 2021, None, None

]
, на данный момент ещё не прошло рецензию) показало, основываясь на анализе огромной когорты пациентов в Израиле, что ожидается более быстрый спад титров IgG, специфичных к S-белку, у BNT162b2 вакцинированных в сравнении с теми, кто перенес коронавирусную инфекцию. Это приводит к сравнимым титрам Ат через 6 месяцев после вакцинации или выздоровления от COVID-19. Этот процесс сопровождается 2-3х-кратным увеличением вероятности заражения вирусом у пациентов после 5 и более месяцев с момента вакцинации относительно тех, кто прошёл эту процедуру менее 5 месяцев назад
[
22
Large-scale study of antibody titer decay following BNT162b2 mRNA vaccine or SARS-CoV-2 infection

Ariel Israel, Yotam Shenhar, Ilan Green, Eugene Merzon, Avivit Golan-Cohen, Alejandro A Schäffer, Eytan Ruppin, Shlomo Vinker, Eli Magen

medRxiv. 2021, None, None

]
. Интересно, что временной анализ, выполненный на сравнительно малой выборке пациентов после иммунизации и бустерной дозы мРНК-1273, предполагает более устойчивые титры Ат
[
23
Antibody Persistence through 6 Months after the Second Dose of mRNA-1273 Vaccine for Covid-19

N. Doria-Rose, M. Suthar, M. Makowski, S. O’Connell, A. McDermott, B. Flach, J. Ledgerwood, J. Mascola, B. Graham, B. Lin, S. O’Dell, S. Schmidt, A. Widge, V. Edara, E. Anderson, L. Lai, K. Floyd, N. Rouphael, V. Zarnitsyna, P. Roberts, M. Makhene, W. Buchanan, C. Luke, J. Beigel, L. Jackson, K. Neuzil, H. Bennett, B. Leav, J. Albert, P. Kunwar

New England Journal of Medicine. 2021, 384, 2259-2261

]
.
Наблюдаемое уменьшение титров Ат у BNT162b2-привитых пациентов говорит о том, что большинство Ат-продуцирующих ПБ/ПК, образовавшихся у вакцинированных пациентов, имеют тенденцию к короткому времени жизни. В то же время, исследование Turner и др.
[
20
SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce persistent human germinal centre responses

J. Turner, J. O’Halloran, E. Kalaidina, W. Kim, A. Schmitz, J. Zhou, T. Lei, M. Thapa, R. Chen, J. Case, F. Amanat, A. Rauseo, A. Haile, X. Xie, M. Klebert, T. Suessen, W. Middleton, P. Shi, F. Krammer, S. Teefey, M. Diamond, R. Presti, A. Ellebedy

Nature. 2021, 596, 109-113

]
указало на более пролонгированный эффект B-клеточного и ПБ ответа у привитых вакциной BNT162b2. Исследователи провели анализ ответа ПБ и B-клеток в ГЦ с помощью Aг дренирования лимфоузлов иммунизированных пациентов. С помощью тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии (ТАПБ) подмышечных лимфатических узлов были собраны образцы от 14 пациентов в период образования иммунного ответа от 3х до 15 недель после вакцинации. Была исследована частота встречаемости ГЦ и ПБ и их специфичность к S-белку по методу проточной цитометрии. Оказалось, что в большинстве дренированных лимфоузлов от мРНК-иммунизированных пациентов обнаруживаются устойчивые B-клеточные ответы. Более того, S-специфичные B-клетки составляли значительную долю B-клеток ГЦ, которая только увеличилась в большинстве образцов после 15ой недели. Это отразилось в постоянном присутствии в лимфоузлах специфичных к S-белку ПБ (значительную долю составляли ПБ, класс которых переключился на IgA и IgG, и B-клетки в ГЦ, специфично связывающиеся с S-белком). Специфичные к S-белку B-клетки ГЦ 3х пациентов были отсортированы по прошествии недели с момента введения бустерной дозы для создания рекомбинантных мАт, использованных позднее в анализе S-белковых доменов, которые, в свою очередь, узнаются B-клеточными рецепторами (ВКР) B-клеток ГЦ. Также был проведён анализ их способности связываться с другими типами коронавирусов. Почти половина мАт связывалась с РСД доменом S-белка. Некоторые из Ат ассоциировались с N-концом S-белка, другие же обладали кросс-реактивностью к S-белкам сезонных бета-коронавирусов OC43 и HKU1. Наблюдалось увеличение частоты мутаций в вариабельном домене тяжелых цепей иммуноглобулинов, что говорит об их происхождении из B-клеток памяти, предположительно, к сезонным коронавирусам, как это было видно у тех, кто выздоровел после заражения SARS-CoV-2.
Таким образом, результаты исследований предполагают удивительно устойчивый ответ Aг-специфичных B-клеток ГЦ и ПБ на мРНК вакцины у человека, что, однако, не полностью отражено в стабильности титров S-специфичных ответов IgG. Возможно, мРНК вакцины в начале вызывают мощный ответ ПБ, который делает незначительным ответ ПБ и возможно ДПК, образованных в ГЦ. Наблюдаемое падение титра антител может отражать гибель ранних короткоживущих ПБ, за которой следует распад существующих Ат с характерным периодом полураспада около 3 недель. Непрерывное производство ПБ в ГЦ и/или формирование ДПК ожидаемо приведёт к стабилизации титров IgG на более поздних стадиях. Данный эффект должен быть исследован в последующих работах.
Предварительный анализ ответов B-клеток памяти после вакцинации препаратом Pfizer предполагает постепенное накопление SARS-CoV-2 S-белок-специфичных B-клеток памяти в период от 1ой недели до 2ух месяцев, следующих за бустерной дозой вакцины. Затем, ожидается их сохранение на постоянном уровне не менее 3х месяцев
[
24
Evidence of SARS-Cov-2-specific memory B cells six months after vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine

Annalisa Ciabattini, G.P., Fabio Fiorino, Jacopo Polvere, Simone Lucchesi, Elena Pettini, Stefano Auddino, Ilaria Rancan, Miriam Durante, Michele Miscia, Barbara Rossetti, Massimiliano Fabbiani; Francesca Montagnani, and Donata Medaglini

medRxiv. 2021, None, None

]
. Будущие исследования на мРНК-привитых пациентах должны дополнительно рассмотреть стабильность B-клеток памяти в период более 6 месяцев с момента вакцинации, а также изучить формирование ДПК.
Важно отметить, что корреляционный анализ, выполненный через неделю после бустерной дозы, выявил умеренную тенденцию к снижению титров Ат с возрастом, что, кроме того, сопровождалось ещё более заметным снижением количества B-клеток памяти
[
25
mRNA Vaccination Induces Durable Immune Memory to SARS-CoV-2 with Continued Evolution to Variants of Concern

Rishi R. Goel, Mark M. Painter, Sokratis A. Apostolidis, Divij Mathew, Wenzhao Meng, Aaron M. Rosenfeld, Kendall A. Lundgreen, Arnold Reynaldi, David S. Khoury, Ajinkya Pattekar, Sigrid Gouma, Leticia Kuri-Cervantes, Philip Hicks, Sarah Dysinger, Amanda Hicks, Harsh Sharma, Sarah Herring, Scott Korte, Amy E. Baxter, Derek A. Oldridge, Josephine R. Giles, Madison E. Weirick, Christopher M. McAllister, Moses Awofolaju, Nicole Tanenbaum, Elizabeth M. Drapeau, Jeanette Dougherty, Sherea Long, Kurt D’Andrea, Jacob T. Hamilton, Maura McLaughlin, Justine C. Williams, Sharon Adamski, Oliva Kuthuru, The UPenn COVID Processing Unit, Ian Frank, Michael R. Betts, Laura A. Vella, Alba Grifoni, Daniela Weiskopf, Alessandro Sette, Scott E. Hensley, Miles P. Davenport, Paul Bates, Eline T. Luning Prak, Allison R. Greenplate, E. John Wherry

bioRxiv. 2021, None, None

]
. Вместе с этим стало известно, что у пациентов, испытывающих побочные эффекты, в среднем, повышалось количество S-специфичных и, что ещё более серьёзно, РСД-специфичных IgG, но разницы в количестве B-клеток памяти не было
[
25
mRNA Vaccination Induces Durable Immune Memory to SARS-CoV-2 with Continued Evolution to Variants of Concern

Rishi R. Goel, Mark M. Painter, Sokratis A. Apostolidis, Divij Mathew, Wenzhao Meng, Aaron M. Rosenfeld, Kendall A. Lundgreen, Arnold Reynaldi, David S. Khoury, Ajinkya Pattekar, Sigrid Gouma, Leticia Kuri-Cervantes, Philip Hicks, Sarah Dysinger, Amanda Hicks, Harsh Sharma, Sarah Herring, Scott Korte, Amy E. Baxter, Derek A. Oldridge, Josephine R. Giles, Madison E. Weirick, Christopher M. McAllister, Moses Awofolaju, Nicole Tanenbaum, Elizabeth M. Drapeau, Jeanette Dougherty, Sherea Long, Kurt D’Andrea, Jacob T. Hamilton, Maura McLaughlin, Justine C. Williams, Sharon Adamski, Oliva Kuthuru, The UPenn COVID Processing Unit, Ian Frank, Michael R. Betts, Laura A. Vella, Alba Grifoni, Daniela Weiskopf, Alessandro Sette, Scott E. Hensley, Miles P. Davenport, Paul Bates, Eline T. Luning Prak, Allison R. Greenplate, E. John Wherry

bioRxiv. 2021, None, None

]

Сравнение ответов антител и B-клеток памяти у ранее не сталкивавшихся с вирусом пациентов и выздоровевших после COVID-19 после двух этапов вакцинации мРНК препаратами

Значительное количество людей, которые подверглись действию вируса SARS-CoV-2 в последние 1,5 года, сейчас уже прошли процедуру иммунизации мРНК вакцинами. В этой части обзора мы сфокусируемся на анализе реакции Ат и B-клеток памяти в этой группе в сравнении с теми, кто не был подвержен действию вируса, но вакцинировался. 
В исследовании Rishi Goel и др.
[
25
mRNA Vaccination Induces Durable Immune Memory to SARS-CoV-2 with Continued Evolution to Variants of Concern

Rishi R. Goel, Mark M. Painter, Sokratis A. Apostolidis, Divij Mathew, Wenzhao Meng, Aaron M. Rosenfeld, Kendall A. Lundgreen, Arnold Reynaldi, David S. Khoury, Ajinkya Pattekar, Sigrid Gouma, Leticia Kuri-Cervantes, Philip Hicks, Sarah Dysinger, Amanda Hicks, Harsh Sharma, Sarah Herring, Scott Korte, Amy E. Baxter, Derek A. Oldridge, Josephine R. Giles, Madison E. Weirick, Christopher M. McAllister, Moses Awofolaju, Nicole Tanenbaum, Elizabeth M. Drapeau, Jeanette Dougherty, Sherea Long, Kurt D’Andrea, Jacob T. Hamilton, Maura McLaughlin, Justine C. Williams, Sharon Adamski, Oliva Kuthuru, The UPenn COVID Processing Unit, Ian Frank, Michael R. Betts, Laura A. Vella, Alba Grifoni, Daniela Weiskopf, Alessandro Sette, Scott E. Hensley, Miles P. Davenport, Paul Bates, Eline T. Luning Prak, Allison R. Greenplate, E. John Wherry

bioRxiv. 2021, None, None

]
был проведён анализ образования специфичных к S-белку SARS-CoV-2 Ат и B-клеток памяти у тех, кто ранее не подвергался воздействию вируса, и у тех, кто выздоровел после инфицирования. Обе группы получили две дозы мРНК вакцин (BNT162b2 и mRNA-1273) перед исследованием. В то время как у тех, кто не болел COVID-19, и первая, и бустерная дозы были необходимы для сильного Ат ответа, у выздоровевших пациентов первая доза спровоцировала резкое повышение (2 недели) титров анти-S и анти-RBD Ат, которые уже значительно не изменялись после введения бустерной дозы. Титры Ат у выздоровевших вакцинированных субъектов были сравнимы или слегка выше, чем у не встречавшихся с вирусом ранее индивидуумов после двух доз вакцины, и имели большую способность к нейтрализации исходного вируса SARS-CoV-2, а также варианта - B.1.351. В другом исследовании наблюдалась очень похожая кинетика S-белок-специфичных IgG и IgA. Были проанализированы титры Ат после иммунизации/бустерной дозы BNT162b2 мРНК вакцины у не встречавшихся ранее с вирусом доноров и тех, кто уже перенёс болезнь
[
20
SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce persistent human germinal centre responses

J. Turner, J. O’Halloran, E. Kalaidina, W. Kim, A. Schmitz, J. Zhou, T. Lei, M. Thapa, R. Chen, J. Case, F. Amanat, A. Rauseo, A. Haile, X. Xie, M. Klebert, T. Suessen, W. Middleton, P. Shi, F. Krammer, S. Teefey, M. Diamond, R. Presti, A. Ellebedy

Nature. 2021, 596, 109-113

]
. В этой работе сравнили ответы Ат в период до 15ой недели после введения первой дозы. Несмотря на то, что у испытуемых, ранее не подверженных действию вируса, уровень анти-S антител IgG падает в период между 7 и 15 неделями, данное снижение менее выражено по сравнению с теми, кто перенес ранее коронавирусную инфекцию.
Важно отметить, что уровни S- и RBD-специфичных B-клеток памяти у пациентов, ранее подверженных действию вируса, позволили спрогнозировать соответсвующие титры IgG после введения первой дозы препарата. С другой стороны, у тех, кто не подвергался действию вируса, содержание в крови B-клеток памяти по прошествии двух недель с введения первой дозы (или 1ой недели после бустерной дозы) не дали возможности предсказать уровни Ат после бустерной вакцинации
[
25
mRNA Vaccination Induces Durable Immune Memory to SARS-CoV-2 with Continued Evolution to Variants of Concern

Rishi R. Goel, Mark M. Painter, Sokratis A. Apostolidis, Divij Mathew, Wenzhao Meng, Aaron M. Rosenfeld, Kendall A. Lundgreen, Arnold Reynaldi, David S. Khoury, Ajinkya Pattekar, Sigrid Gouma, Leticia Kuri-Cervantes, Philip Hicks, Sarah Dysinger, Amanda Hicks, Harsh Sharma, Sarah Herring, Scott Korte, Amy E. Baxter, Derek A. Oldridge, Josephine R. Giles, Madison E. Weirick, Christopher M. McAllister, Moses Awofolaju, Nicole Tanenbaum, Elizabeth M. Drapeau, Jeanette Dougherty, Sherea Long, Kurt D’Andrea, Jacob T. Hamilton, Maura McLaughlin, Justine C. Williams, Sharon Adamski, Oliva Kuthuru, The UPenn COVID Processing Unit, Ian Frank, Michael R. Betts, Laura A. Vella, Alba Grifoni, Daniela Weiskopf, Alessandro Sette, Scott E. Hensley, Miles P. Davenport, Paul Bates, Eline T. Luning Prak, Allison R. Greenplate, E. John Wherry

bioRxiv. 2021, None, None

]
Итак, эти результаты согласуются с быстрой дифференцировкой В-клеток памяти выздоровевших пациентов в Ат-секретирующие ПБ. Однако, правда ли они формируют заметно большее количество ДПК и обеспечивают более стабильные титры Ат у выздоровевших индивидуумов, также прошедших вакцинацию, по сравнению с теми, кто не встречался с вирусом, остаётся вопросом, который следует дополнительно изучить. 
Как обсуждалось ранее, B-клетки памяти, реагирующие на S-белок и на РСД, были найдены в крови всех перенёсших COVID-19 пациентов
[
25
mRNA Vaccination Induces Durable Immune Memory to SARS-CoV-2 with Continued Evolution to Variants of Concern

Rishi R. Goel, Mark M. Painter, Sokratis A. Apostolidis, Divij Mathew, Wenzhao Meng, Aaron M. Rosenfeld, Kendall A. Lundgreen, Arnold Reynaldi, David S. Khoury, Ajinkya Pattekar, Sigrid Gouma, Leticia Kuri-Cervantes, Philip Hicks, Sarah Dysinger, Amanda Hicks, Harsh Sharma, Sarah Herring, Scott Korte, Amy E. Baxter, Derek A. Oldridge, Josephine R. Giles, Madison E. Weirick, Christopher M. McAllister, Moses Awofolaju, Nicole Tanenbaum, Elizabeth M. Drapeau, Jeanette Dougherty, Sherea Long, Kurt D’Andrea, Jacob T. Hamilton, Maura McLaughlin, Justine C. Williams, Sharon Adamski, Oliva Kuthuru, The UPenn COVID Processing Unit, Ian Frank, Michael R. Betts, Laura A. Vella, Alba Grifoni, Daniela Weiskopf, Alessandro Sette, Scott E. Hensley, Miles P. Davenport, Paul Bates, Eline T. Luning Prak, Allison R. Greenplate, E. John Wherry

bioRxiv. 2021, None, None

]
. Интересно, что количество В-клеток памяти резко увеличивалось в первые 2 недели после введения вакцины, после чего выходило на плато и больше не изменялось. После дополнительной иммунизации увеличение количества В-клеток памяти прекращалось и более не отмечалось даже после дополнительной иммунизации. Напротив, у субъектов, ранее не встречавшихся с вирусом, количество B-клеток памяти увеличивалось непрерывно после первой и второй дозы. По прошествии 4-5 недель после введения первой дозы (и одной недели после второй) частота выявления S- и РСД-специфичных B-клеток памяти у ранее не встречавшихся с коронавирусом субъектов была немного меньше по сравнению с теми, кто уже подвергся действию вируса и был вакцинирован. Всегда было преобладание IgG B-клеток памяти у прежде инфицированных пациентов. Поскольку у индивидуумов, ранее не подверженных действию вируса, наблюдается непрерывное формирование Аг-специфичных ГЦ при  получении двух доз мРНК-вакцин
[
20
SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce persistent human germinal centre responses

J. Turner, J. O’Halloran, E. Kalaidina, W. Kim, A. Schmitz, J. Zhou, T. Lei, M. Thapa, R. Chen, J. Case, F. Amanat, A. Rauseo, A. Haile, X. Xie, M. Klebert, T. Suessen, W. Middleton, P. Shi, F. Krammer, S. Teefey, M. Diamond, R. Presti, A. Ellebedy

Nature. 2021, 596, 109-113

]
, можно предположить следующее: число, класс аффинность В-клеток памяти могут сравнятся со временем у «наивных» испытуемых и тех, кто перенес ранее коронавирусную инфекцию.

Заключение

У большинства инфицированных SARS-CoV-2 индивидуумов образовывались нейтрализующие Ат и B-клетки памяти против вируса, а также наблюдалось появление не обладающих способностью к нейтрализации Ат и В-клеток памяти к NP и белку ORF8. Однако уровни нейтрализующих Ат могут сильно варьировать в популяции, обеспечивая неравную защиту от повторного заражения, особенно от недавно появившихся штаммов SARS-CoV-2. Введение 2 доз мРНК вакцины вызывают более устойчивые титры нейтрализующих антител, направленных на S-белок. Однако, недавние исследования ответов Ат после вакцинации BNT162b2 у ранее не подверженных действию вируса, но вакцинировавшихся пациентов указывают на заметное снижение в количестве нейтрализующих Ат в течение 6ти месяцев, что соответствует небольшому ослаблению защиты от повторного инфицирования. Как и ожидалось, в случае повторного заражения/иммунизации, которая активирует вовлечение B-клеток памяти в образование ПБ, вакцинация вызывает быстрый и сильный антительный ответ, направленный против S-белка вируса SARS-CoV-2 у выздоровевших от COVID-19. Вместе с тем, это ведёт к стремительному распространению S-специфичных B-клеток памяти. Остаётся проверить, влияет ли введение именно двух доз выздоровевшим пациентам на становление иммунитета или одной дозы будет достаточно, для того чтобы достигнуть высокого уровня иммунной защиты. Кроме того, следует выяснить, насколько стабильны титры нейтрализующих Ат у выздоровевших индивидуумов после их вакцинации. Хотя уровни специфичных к S-белку B-клеток памяти у пациентов, вылечившихся от COVID-19, в большинстве случаев коррелируют с эффективностью ответа Ат на последующую иммунизацию, анализ выработки нейтрализующих Ат и B-клеток в больших группах выздоровевших субъектов необходим, чтобы выявить, будут ли защитные ответы нейтрализующих Ат и B-клеток на вакцинацию меняться с возрастом, зависеть от тяжести предшествующего заражения и/или других факторов.

Библиографические ссылки статьи:

  1. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus

    W. Li, M. Moore, N. Vasilieva, J. Sui, S. Wong, M. Berne, M. Somasundaran, J. Sullivan, K. Luzuriaga, T. Greenough, H. Choe, M. Farzan

    Nature. 2003, 426, 450-454

  2. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection

    D. Khoury, D. Cromer, A. Reynaldi, T. Schlub, A. Wheatley, J. Juno, K. Subbarao, S. Kent, J. Triccas, M. Davenport

    Nature Medicine. 2021, 27, 1205-1211

  3. Evidence for antibody as a protective correlate for COVID-19 vaccines

    K. Earle, D. Ambrosino, A. Fiore-Gartland, D. Goldblatt, P. Gilbert, G. Siber, P. Dull, S. Plotkin

    Vaccine. 2021, 39, 4423-4428

  4. Innate B cell helpers reveal novel types of antibody responses

    C. Vinuesa, P. Chang

    Nature Immunology. 2013, 14, 119-126

  5. The role of B cell antigen presentation in the initiation of CD4+ T cell response

    Z. Hua, B. Hou

    Immunological Reviews. 2020, 296, 24-35

  6. Germinal Centers

    G. Victora, M. Nussenzweig

    Annual Review of Immunology. 2012, 30, 429-457

  7. Germinal Centers

    I. MacLennan

    Annual Review of Immunology. 1994, 12, 117-139

  8. The generation of antibody-secreting plasma cells

    S. Nutt, P. Hodgkin, D. Tarlinton, L. Corcoran

    Nature Reviews Immunology. 2015, 15, 160-171

  9. The geography of memory B cell reactivation in vaccine‐induced immunity and in autoimmune disease relapses

    R. Dhenni, T. Phan

    Immunological Reviews. 2020, 296, 62-86

  10. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months

    A. Wajnberg, F. Amanat, A. Firpo, D. Altman, M. Bailey, M. Mansour, M. McMahon, P. Meade, D. Mendu, K. Muellers, D. Stadlbauer, K. Stone, S. Strohmeier, V. Simon, J. Aberg, D. Reich, F. Krammer, C. Cordon-Cardo

    Science. 2020, 370, 1227-1230

  11. SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans

    J. Turner, W. Kim, E. Kalaidina, C. Goss, A. Rauseo, A. Schmitz, L. Hansen, A. Haile, M. Klebert, I. Pusic, J. O’Halloran, R. Presti, A. Ellebedy

    Nature. 2021, 595, 421-425

  12. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection

    J. Dan, J. Mateus, Y. Kato, K. Hastie, E. Yu, C. Faliti, A. Grifoni, S. Ramirez, S. Haupt, A. Frazier, C. Nakao, V. Rayaprolu, S. Rawlings, B. Peters, F. Krammer, V. Simon, E. Saphire, D. Smith, D. Weiskopf, A. Sette, S. Crotty

    Science. 2021, 371,

  13. Functional SARS-CoV-2-Specific Immune Memory Persists after Mild COVID-19

    L. Rodda, J. Netland, L. Shehata, K. Pruner, P. Morawski, C. Thouvenel, K. Takehara, J. Eggenberger, E. Hemann, H. Waterman, M. Fahning, Y. Chen, M. Hale, J. Rathe, C. Stokes, S. Wrenn, B. Fiala, L. Carter, J. Hamerman, N. King, M. Gale, D. Campbell, D. Rawlings, M. Pepper

    Cell. 2021, 184, 169-183.e17

  14. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2

    C. Gaebler, Z. Wang, J. Lorenzi, F. Muecksch, S. Finkin, M. Tokuyama, A. Cho, M. Jankovic, D. Schaefer-Babajew, T. Oliveira, M. Cipolla, C. Viant, C. Barnes, Y. Bram, G. Breton, T. Hägglöf, P. Mendoza, A. Hurley, M. Turroja, K. Gordon, K. Millard, V. Ramos, F. Schmidt, Y. Weisblum, D. Jha, M. Tankelevich, G. Martinez-Delgado, J. Yee, R. Patel, J. Dizon, C. Unson-O’Brien, I. Shimeliovich, D. Robbiani, Z. Zhao, A. Gazumyan, R. Schwartz, T. Hatziioannou, P. Bjorkman, S. Mehandru, P. Bieniasz, M. Caskey, M. Nussenzweig

    Nature. 2021, 591, 639-644

  15. Maturation and persistence of the anti-SARS-CoV-2 memory B cell response

    A. Sokal, P. Chappert, G. Barba-Spaeth, A. Roeser, S. Fourati, I. Azzaoui, A. Vandenberghe, I. Fernandez, A. Meola, M. Bouvier-Alias, E. Crickx, A. Beldi-Ferchiou, S. Hue, L. Languille, M. Michel, S. Baloul, F. Noizat-Pirenne, M. Luka, J. Mégret, M. Ménager, J. Pawlotsky, S. Fillatreau, F. Rey, J. Weill, C. Reynaud, M. Mahévas

    Cell. 2021, 184, 1201-1213.e14

  16. Profiling B cell immunodominance after SARS-CoV-2 infection reveals antibody evolution to non-neutralizing viral targets

    H. Dugan, C. Stamper, L. Li, S. Changrob, N. Asby, P. Halfmann, N. Zheng, M. Huang, D. Shaw, M. Cobb, S. Erickson, J. Guthmiller, O. Stovicek, J. Wang, E. Winkler, M. Madariaga, K. Shanmugarajah, M. Jansen, F. Amanat, I. Stewart, H. Utset, J. Huang, C. Nelson, Y. Dai, P. Hall, R. Jedrzejczak, A. Joachimiak, F. Krammer, M. Diamond, D. Fremont, Y. Kawaoka, P. Wilson

    Immunity. 2021, 54, 1290-1303.e7

  17. Prolonged evolution of the human B cell response to SARS-CoV-2 infection

    M. Sakharkar, C. Rappazzo, W. Wieland-Alter, C. Hsieh, D. Wrapp, E. Esterman, C. Kaku, A. Wec, J. Geoghegan, J. McLellan, R. Connor, P. Wright, L. Walker

    Science Immunology. 2021, 6, eabg6916

  18. Memory B cell repertoire for recognition of evolving SARS-CoV-2 spike

    P. Tong, A. Gautam, I. Windsor, M. Travers, Y. Chen, N. Garcia, N. Whiteman, L. McKay, N. Storm, L. Malsick, A. Honko, F. Lelis, S. Habibi, S. Jenni, Y. Cai, L. Rennick, W. Duprex, K. McCarthy, C. Lavine, T. Zuo, J. Lin, A. Zuiani, J. Feldman, E. MacDonald, B. Hauser, A. Griffths, M. Seaman, A. Schmidt, B. Chen, D. Neuberg, G. Bajic, S. Harrison, D. Wesemann

    Cell. 2021, 184, 4969-4980.e15

  19. Immunological imprinting of the antibody response in COVID-19 patients

    T. Aydillo, A. Rombauts, D. Stadlbauer, S. Aslam, G. Abelenda-Alonso, A. Escalera, F. Amanat, K. Jiang, F. Krammer, J. Carratala, A. García-Sastre

    Nature Communications. 2021, 12,

  20. SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce persistent human germinal centre responses

    J. Turner, J. O’Halloran, E. Kalaidina, W. Kim, A. Schmitz, J. Zhou, T. Lei, M. Thapa, R. Chen, J. Case, F. Amanat, A. Rauseo, A. Haile, X. Xie, M. Klebert, T. Suessen, W. Middleton, P. Shi, F. Krammer, S. Teefey, M. Diamond, R. Presti, A. Ellebedy

    Nature. 2021, 596, 109-113

  21. Distinct antibody and memory B cell responses in SARS-CoV-2 naïve and recovered individuals following mRNA vaccination

    R. Goel, S. Apostolidis, M. Painter, D. Mathew, A. Pattekar, O. Kuthuru, S. Gouma, P. Hicks, W. Meng, A. Rosenfeld, S. Dysinger, K. Lundgreen, L. Kuri-Cervantes, S. Adamski, A. Hicks, S. Korte, D. Oldridge, A. Baxter, J. Giles, M. Weirick, C. McAllister, J. Dougherty, S. Long, K. D’Andrea, J. Hamilton, M. Betts, E. Luning Prak, P. Bates, S. Hensley, A. Greenplate, E. Wherry

    Science Immunology. 2021, 6, eabi6950

  22. Large-scale study of antibody titer decay following BNT162b2 mRNA vaccine or SARS-CoV-2 infection

    Ariel Israel, Yotam Shenhar, Ilan Green, Eugene Merzon, Avivit Golan-Cohen, Alejandro A Schäffer, Eytan Ruppin, Shlomo Vinker, Eli Magen

    medRxiv. 2021, ,

  23. Antibody Persistence through 6 Months after the Second Dose of mRNA-1273 Vaccine for Covid-19

    N. Doria-Rose, M. Suthar, M. Makowski, S. O’Connell, A. McDermott, B. Flach, J. Ledgerwood, J. Mascola, B. Graham, B. Lin, S. O’Dell, S. Schmidt, A. Widge, V. Edara, E. Anderson, L. Lai, K. Floyd, N. Rouphael, V. Zarnitsyna, P. Roberts, M. Makhene, W. Buchanan, C. Luke, J. Beigel, L. Jackson, K. Neuzil, H. Bennett, B. Leav, J. Albert, P. Kunwar

    New England Journal of Medicine. 2021, 384, 2259-2261

  24. Evidence of SARS-Cov-2-specific memory B cells six months after vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine

    Annalisa Ciabattini, G.P., Fabio Fiorino, Jacopo Polvere, Simone Lucchesi, Elena Pettini, Stefano Auddino, Ilaria Rancan, Miriam Durante, Michele Miscia, Barbara Rossetti, Massimiliano Fabbiani; Francesca Montagnani, and Donata Medaglini

    medRxiv. 2021, ,

  25. mRNA Vaccination Induces Durable Immune Memory to SARS-CoV-2 with Continued Evolution to Variants of Concern

    Rishi R. Goel, Mark M. Painter, Sokratis A. Apostolidis, Divij Mathew, Wenzhao Meng, Aaron M. Rosenfeld, Kendall A. Lundgreen, Arnold Reynaldi, David S. Khoury, Ajinkya Pattekar, Sigrid Gouma, Leticia Kuri-Cervantes, Philip Hicks, Sarah Dysinger, Amanda Hicks, Harsh Sharma, Sarah Herring, Scott Korte, Amy E. Baxter, Derek A. Oldridge, Josephine R. Giles, Madison E. Weirick, Christopher M. McAllister, Moses Awofolaju, Nicole Tanenbaum, Elizabeth M. Drapeau, Jeanette Dougherty, Sherea Long, Kurt D’Andrea, Jacob T. Hamilton, Maura McLaughlin, Justine C. Williams, Sharon Adamski, Oliva Kuthuru, The UPenn COVID Processing Unit, Ian Frank, Michael R. Betts, Laura A. Vella, Alba Grifoni, Daniela Weiskopf, Alessandro Sette, Scott E. Hensley, Miles P. Davenport, Paul Bates, Eline T. Luning Prak, Allison R. Greenplate, E. John Wherry

    bioRxiv. 2021, ,