Механизмы стабилизации объема эритроцитов человека
Введение
Основной функцией эритроцитов в организме является транспорт кислорода от легких к тканям. Эта функция обеспечивается за счет высокой концентрации кислород-транспортирующего белка гемоглобина в эритроцитах (300 г/л)
Физиология человека.
Бабский ЕБ, Зубков АА, Косицкий ГИ, Ходоров БИ.
Москва: Медицина. 1972, None, None
Erythrocytes: Physiology and pathophysiology.
Lang F, Foller M, editors.
London: Imperial College Press. 2012, None, None
Folding of red blood cells in capillaries and narrow pores
W. Reinhart, C. Huang, M. Vayo, G. Norwich, S. Chien, R. Skalak
Biorheology. 1991, 28, 537-549
Анализ геометрических параметров и механических свойств эритроцитов методом фильтрации через мембранные ядерные фильтры. I. Математическая модель.
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Лисовская ИЛ, Тужилова ЕГ.
Биофизика. 1994, 39, 672–80
Red cell membrane: past, present, and future
N. Mohandas, P. Gallagher
Blood. 2008, 112, 3939-3948
Red cell membrane: past, present, and future
N. Mohandas, P. Gallagher
Blood. 2008, 112, 3939-3948
The Role of the Sinus Wall in the Passage of Erythrocytes Through the Spleen
L. Chen, L. Weiss
Blood. 1973, 41, 529-537
Contrasting splenic mechanisms in the blood clearance of red blood cells and colloidal particles
M. Klausner, L. Hirsch, P. Leblond, J. Chamberlain, M. Klemperer, G. Segel
Blood. 1975, 46, 965-976
Biomechanics of red blood cells in human spleen and consequences for physiology and disease
I. Pivkin, Z. Peng, G. Karniadakis, P. Buffet, M. Dao, S. Suresh
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2016, 113, 7804-7809
Red cell membrane: past, present, and future
N. Mohandas, P. Gallagher
Blood. 2008, 112, 3939-3948
Mechanical Properties of the Red Cell Membrane in Relation to Molecular Structure and Genetic Defects
N. Mohandas, E. Evans
Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. 1994, 23, 787-818
High-resolution data on the geometry of red blood cells
Y. Fung, W. Tsang, P. Patitucci
Biorheology. 1981, 18, 369-385
On the Mechanism of Human Red Blood Cell Longevity: Roles of Calcium, the Sodium Pump, PIEZO1, and Gardos Channels
V. Lew, T. Tiffert
Frontiers in Physiology. 2017, 8, None
Анализ геометрических параметров и механических свойств эритроцитов методом фильтрации через мембранные ядерные фильтры. I. Математическая модель.
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Лисовская ИЛ, Тужилова ЕГ.
Биофизика. 1994, 39, 672–80
Red cell membrane: past, present, and future
N. Mohandas, P. Gallagher
Blood. 2008, 112, 3939-3948
On the Mechanism of Human Red Blood Cell Longevity: Roles of Calcium, the Sodium Pump, PIEZO1, and Gardos Channels
V. Lew, T. Tiffert
Frontiers in Physiology. 2017, 8, None
Red cell membrane: past, present, and future
N. Mohandas, P. Gallagher
Blood. 2008, 112, 3939-3948
Анализ геометрических параметров и механических свойств эритроцитов методом фильтрации через мембранные ядерные фильтры. I. Математическая модель.
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Лисовская ИЛ, Тужилова ЕГ.
Биофизика. 1994, 39, 672–80
Red cell membrane: past, present, and future
N. Mohandas, P. Gallagher
Blood. 2008, 112, 3939-3948
On the Mechanism of Human Red Blood Cell Longevity: Roles of Calcium, the Sodium Pump, PIEZO1, and Gardos Channels
V. Lew, T. Tiffert
Frontiers in Physiology. 2017, 8, None
Computation of the average shear-induced deformation of red blood cells as a function of osmolality
Clark MR
Blood Cells . 1989, 15, 427-39
Как регулируется объем эритроцитиа, или что могут и чего не могут математические модели в биологии.
Атауллаханов ФИ, Корунова НО, Спиридонов ИС, Пивоваров ИО, Калягина НВ, Мартынов МВ.
Биологические мембраны. 2009, 26, 163-79
Biomechanics of red blood cells in human spleen and consequences for physiology and disease
I. Pivkin, Z. Peng, G. Karniadakis, P. Buffet, M. Dao, S. Suresh
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2016, 113, 7804-7809
Distribution of Size and Shape in Populations of Normal Human Red Cells
P. CANHAM, A. BURTON
Circulation Research. 1968, 22, 405-422
Geometric, osmotic, and membrane mechanical properties of density- separated human red cells
O. Linderkamp, H. Meiselman
Blood. 1982, 59, 1121-1127
Parallel Microchannel-Based Measurements of Individual Erythrocyte Areas and Volumes
S. Gifford, M. Frank, J. Derganc, C. Gabel, R. Austin, T. Yoshida, M. Bitensky
Biophysical Journal. 2003, 84, 623-633
Physiology of Cell Volume Regulation in Vertebrates
E. Hoffmann, I. Lambert, S. Pedersen
Physiological Reviews. 2009, 89, 193-277
Проницаемость мембраны эритроцитов для воды очень велика
Diffusional water permeability of human erythrocytes and their ghosts
Brahm J.
J Gen Physiol. 1982, 79, 791-819
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Deficiencies of glycolytic enzymes as a possible cause of hemolytic anemia
M. Martinov
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2000, 1474, 75-87
Stretch-activated single channel currents in tissue-cultured embrionic chick skeletal muscle
Guharay F. SF
J Physiol . 1984, 352, 685-701
Таким образом, объем эритроцита является динамической переменной и довольно легко может изменяться при изменении распределения ионов между клеткой и средой. Для поддержания объема эритроцит должен поддерживать ионный гомеостаз. В эритроцитах человека необходимое распределение ионов создается ионным насосом - Na/K-АТФазой, которая закачивает в клетку ионы K+ и выкачивает ионы Na+ в соотношении 2:3
Stoichiometry and Localization of Adenosine Triphosphate-dependent Sodium and Potassium Transport in the Erythrocyte
A. Sen, R. Post
Journal of Biological Chemistry. 1964, 239, 345-352
Energy metabolism in human erythrocytes: the role of phosphoglycerate kinase in cation transport
G. Segel, S. Feig, B. Glader, A. Muller, P. Dutcher, D. Nathan
Blood. 1975, 46, 271-278
В литературе описан целый ряд транспортных систем, способных нормализовать объем клеток при помещении их в гипотоническую или гипертоническую среду
Physiology of Cell Volume Regulation in Vertebrates
E. Hoffmann, I. Lambert, S. Pedersen
Physiological Reviews. 2009, 89, 193-277
Одним из параметров, существенно влияющих на объем эритроцита, является пассивная проницаемость клеточной мембраны для катионов. В процессе циркуляции мембрана эритроцитов подвергается значительным механическим нагрузкам и воздействию высоких концентраций кислорода, что может привести к неспецифическому увеличению ее проницаемости для катионов, то есть к одинаковому увеличению проницаемости для всех катионов
Erythrocyte cation permeability induced by mechanical stress: a model for sickle cell cation loss
R. Johnson, S. Gannon
American Journal of Physiology-Cell Physiology. 1990, 259, C746-C751
Membrane stress increases cation permeability in red cells
R. Johnson
Biophysical Journal. 1994, 67, 1876-1881
Recent advances in the pathophysiology of PIEZO1 ‐related hereditary xerocytosis
N. Jankovsky, A. Caulier, J. Demagny, C. Guitton, S. Djordjevic, D. Lebon, H. Ouled‐Haddou, V. Picard, L. Garçon
American Journal of Hematology. 2021, 96, 1017-1026
Нарушения метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия.
Бойтлер Э.
Москва: Медицина. 1981, None, None
A methemoglobin-dependent and plasma-stimulated experimental model of oxidative hemolysis
U. Benatti, A. Morelli, G. Damiani, A. De Flora
Biochemical and Biophysical Research Communications. 1982, 106, 1183-1190
Метаболические изменения, ведущие к окислительному лизису эритроцитов, поддерживаемых в нормальном состоянии in vitro
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Жаботинский АМ, Кияткин АБ, Пичугин АВ, Синауридзе ЕИ.
Биохимия. 1986, 51, 1562-70
Leak formation in human erythrocytes by the radical-forming oxidant t-
B. Deuticke, K. Heller, C. Haest
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1986, 854, 169-183
Reversible deformation-dependent erythrocyte cation leak. Extreme sensitivity conferred by minimal peroxidation
R. Hebbel, N. Mohandas
Biophysical Journal. 1991, 60, 712-715
The effects of tert-butyl hydroperoxide on human erythrocyte membrane ion transport and the protective actions of antioxidants
J. Dwight, B. Hendry
Clinica Chimica Acta. 1996, 249, 167-181
Ранее мы исследовали возможную роль транспортной Na/K-АТФазы, активируемых кальцием калиевых каналов и метаболизм аденилатов в стабилизации клеточного объема эритроцитов человека
Как регулируется объем эритроцитиа, или что могут и чего не могут математические модели в биологии.
Атауллаханов ФИ, Корунова НО, Спиридонов ИС, Пивоваров ИО, Калягина НВ, Мартынов МВ.
Биологические мембраны. 2009, 26, 163-79
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Математическая модель стабилизации объема эритроцитов.
Мороз ИА, Атауллаханов ФИ, Кияткин АБ, Пичугин АВ, Витвицкий ВМ.
Биологические Мембраны. 1989, 6, 409-19
Регуляция объема эритроцитов человека. Роль калиевых каналов, активируемых кальцием
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Кияткин АБ, Пичугин АВ.
Биофизика. 1993, 38, 809-21
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes. 2. Adenylate Metabolism is Able to Improve the Erythrocyte Volume Stabilization
F. Ataullakhanov, S. Komarova, M. Martynov, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 183, 307-316
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes: Simple Mathematical Model
F. Ataullakhanov, S. Komarova, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 179, 75-86
Материалы и методы (Описание математических моделей)
Максимально полная математическая модель, рассмотренная в этой работе, представляет собой систему алгебраических и обыкновенных дифференциальных уравнений, которые описывают ионный обмен и осмотическую регуляцию объёма эритроцита человека, а также гликолиз и метаболизм адениновых нуклеотидов (аденилатов).
Ионный обмен и регуляция клеточного объема
Описание ионного обмена и регуляции объёма в настоящей работе основано на опубликованной ранее математической модели регуляции объёма эритроцитов человека
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
\begin{equation} \sum c_i + \frac{W}{V}=\Omega \quad\tag{1}\end{equation}
\begin{equation} \sum z_i c_i + z_w \frac{W}{V}=0 \quad\tag{2}\end{equation}
Здесь ci обозначает концентрацию каждого осмотически активного компонента цитоплазмы, который явно описан в модели в виде переменной. Это ионы Na+, K+, Cl-, аденилаты АТФ, АДФ, АМФ, интермедиаты гликолиза глюкозо-6 фосфат (Г6Ф) и фруктозо-6-фосфат (Ф6Ф). Через W обозначено общее количество всех остальных осмотически активных компонентов цитоплазмы эритроцита, включая гемоглобин, ферменты и метаболиты, кинетика которых в модели явно не описывается. Zi обозначает заряд соответствующего осмотически активного компонента. ZW обозначает усредненный заряд компонентов, не описанных явно в модели. Ω - суммарная концентрация осмотически активных компонентов в плазме крови. V – объём эритроцита. Удобнее выражать объем в расчёте не на один эритроцит, а на 1013 эритроцитов, суммарный объём которых в нормальных физиологических условиях равен одному литру. Таким образом, в нормальных физиологических условиях V = V0 = 1 л.
Мы не учитываем в уравнениях (1) и (2) ионы Ca2+, поскольку их внутриклеточная концентрация пренебрежимо мала по сравнению с концентрациями остальных ионов
Calcium ions, drug action and the red cell membrane
J. Wiley, K. McCulloch
Pharmacology & Therapeutics. 1982, 18, 271-292
Intracellular calcium content of human erythrocytes: Relation to sodium transport systems
B. Engelmann, J. Duhm
The Journal of Membrane Biology. 1987, 98, 79-87
Intracellular free calcium concentration and calcium transport in human erythrocytes of lead-exposed workers
M. Quintanar-Escorza, M. González-Martínez, L. Navarro, M. Maldonado, B. Arévalo, J. Calderón-Salinas
Toxicology and Applied Pharmacology. 2007, 220, 1-8
Уравнения (3-5) описывают кинетику количества катионов Na+, K+ и Ca2+ в эритроците.
\begin{equation}\frac{d([Na^+]V)}{dt}=-3U_{Na/K-ATPase}+J_{Na}\tag{3}\end{equation}
\begin{equation} \frac{d([K^+]V)}{dt}=2U_{Na/K-ATPase}+J_{K}\tag{4}\end{equation}
\begin{equation} \frac{d([Ca^{2+}]V)}{dt}=-2U_{Na/K-ATPase}+J_{Ca}\tag{5}\end{equation}
Здесь UNa/K-АТФаза и UСа-АТФаза – скорости потребления АТФ транспортными Na/K-АТФазой и Ca-АТФазой, соответственно, Ji – пассивный поток соответствующего иона через мембрану эритроцита.
Проницаемость мембраны для анионов Сl- в эритроците на два порядка выше, чем для катионов
Anion permeability and erythrocyte swelling
V. Vitvitsky, E. Frolova, M. Martinov, S. Komarova, F. Ataullakhanov
Bioelectrochemistry. 2000, 52, 169-177
\begin{equation} \frac{\left[С l^{-}\right]}{\left[С l^{-}\right]_{e x t}}=e^{\frac{F E_{\mathrm{m}}}{R T}}\tag{6}\end{equation}
Здесь [Cl-] и [Cl-]ext – внутри- и внеклеточная концентрация анионов хлора, соответственно, F – число Фарадея, Em – электрический потенциал на мембране эритроцита, R – универсальная газовая постоянная, T – абсолютная температура (310 оК).
Выражения для скоростей натрий-калиевой и кальциевой АТФаз и значения параметров взяты из
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
\begin{equation} U_{N a / K-АT \Phi \mathrm{aзa}}=\mathrm{A}_{\mathrm{Na} / \mathrm{K}}[\mathrm{Na}+][\mathrm{AT} \Phi \mathrm{аза}]\tag{7}\end{equation}
где АNa/K = 0.044 л2/ммоль ч
\begin{equation} U_{C a-AT \Phi_{aзa}}=A_{C a}[A T \Phi]\left(\frac{\left[C a^{2+}\right]}{\left[C a^{2+}\right]+K_{C a}}\right)^{2}\tag{8}\end{equation}
где АCa = 5 л/ч, КCa = 1.1мкM
Пассивные потоки ионов через мембрану эритроцита описаны в приближении Гольдмана о постоянстве электрического поля внутри клеточной мембраны
POTENTIAL, IMPEDANCE, AND RECTIFICATION IN MEMBRANES
D. Goldman
Journal of General Physiology. 1943, 27, 37-60
\begin{equation} J_{i}=G_{i} \frac{r}{e^{r}-1}\left([I]_{e x t}-[I] e^{r}\right), \text { где } r=\frac{Z_{i} F E_{m}}{R T}\tag{9}\end{equation}
Здесь Gi - проницаемость клеточной мембраны эритроцита для иона I. [I]ext и [I] – концентрация иона I во внешней среде и в эритроците, соответственно.
Проницаемость мембраны для калия (GK) складывается из собственно пассивной проницаемости мембраны (GKP) и проницаемости активируемых кальцием калиевых каналов (каналов Гардоса) (GKCa):
\begin{equation} G_{K}=G_{K P}+G_{K C a}\tag{10}\end{equation}
Проницаемость каналов Гардоса мы описываем формулой, взятой из
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
\begin{equation} G_{K C a}=G_{\max }\left(\frac{\left[C a^{2+}\right]}{\left[C a^{2+}\right]+K_{G}}\right)^{4}\tag{11}\end{equation}
где Gmax= 1.7 л/ч, KG=0.22 мкМ
Гликолиз, энергетический метаболизм и метаболизм аденилатов
Гликолиз в модели описан в упрощённом виде. Явно описана только верхняя часть гликолиза - реакции от гексокиназной до фосфофруктокиназной - которые определяют скорость всего гликолиза. Уравнения (12, 13) описывают кинетику количества молекул Г6Ф и Ф6Ф в эритроците, соответственно:
\begin{equation} \frac{d([\lceil 6 \Phi] V)}{d t}=U_{\mathrm{\Gamma K}}-U_{\Gamma \Phi И}\tag{12}\end{equation}
\begin{equation} \frac{d([\Phi 6 \Phi] V)}{d t}=U_{\Gamma \Phi И}-U_{\Phi \Phi К}\tag{13}\end{equation}
Здесь UГК, UГФИ, UФФК обозначают скорости гексокиназной, глюкозо-6-фосфатизомеразной и фосфофруктокиназной реакций гликолиза, соответственно.
Мы пренебрегаем потоком в 2,3-дифосфоглицератном шунте и считаем, что скорость реакций нижней части гликолиза, начиная от альдолазной и заканчивая лактатдегидрогеназной реакцией, равна удвоенной скорости фосфофруктокиназной реакции. Тогда скорость производства АТФ в гликолизе определяется разницей между скоростями его производства в фосфоглицераткиназной (UФГК) и пируваткиназной (UПК) реакциях и потребления в гексокиназной и фосфофруктокиназной реакциях:
$$-U_{\Gamma K}-U_{\Phi \Phi \mathrm{K}}+U_{\Phi \Gamma \mathrm{M}}+U_{\mathrm{\Pi K}}=-U_{\mathrm{\Gamma K}}+3 U_{\Phi \Phi \mathrm{K}}$$
Описание метаболизма аденилатов взято из работ
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Deficiencies of glycolytic enzymes as a possible cause of hemolytic anemia
M. Martinov
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2000, 1474, 75-87
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes. 2. Adenylate Metabolism is Able to Improve the Erythrocyte Volume Stabilization
F. Ataullakhanov, S. Komarova, M. Martynov, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 183, 307-316
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes: Simple Mathematical Model
F. Ataullakhanov, S. Komarova, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 179, 75-86
\begin{equation} \frac{d(p V)}{d t}=U_{\text {AМФ синтез }}-U_{\text {АМФФ }}-U_{\text {АМФД }}\tag{14}\end{equation}
\begin{equation} [\mathrm{AT \Phi}][\mathrm{AM} \Phi]=[\mathrm{A} Д \Phi]^{2}\tag{15}\end{equation}
Здесь p – пул аденилатов, p = [АТФ]+[АДФ]+[АМФ]
UАМФ синтез = 0.04 ммоль/ч
\begin{equation} U_{\mathrm{AM} \Phi \Phi}=\mathrm{A}_{\mathrm{AM} \Phi \Phi} \frac{1+[\mathrm{AT} \Phi] / K_{A M \Phi \Phi 2}}{1+K_{A M \Phi \Phi 1} /[\mathrm{AM} \Phi]+[\mathrm{AM} \Phi] / K_{A M \Phi \Phi 3}}\tag{16}\end{equation}где ААМФФ = 0.11 ммоль / ч, КАМФФ1 = 10-5 мМ, КАМФФ2 = 10-2 мМ, КАМФФ3 = 10-4 мМ.
\begin{equation} U_{\mathrm{AM \Phi}}=\mathrm{A}_{\mathrm{AM} \Phi Д}\left(\frac{[\mathrm{AM \Phi ]}}{[\mathrm{AM} \Phi]+K_{A M \Phi Д}}\right)^{\mathrm{8}}\tag{17}\end{equation}
где AАМФД = 48 ммоль / ч, КАМФД = 1 мМ.
Энергетический метаболизм в эритроците описан следующим уравнением:
\begin{equation} \frac{d(e V)}{d t}=-U_{\mathrm{ГK}}+3 U_{\Phi \Phi К}-U_{\text {Na/K-ATФазa }}-U_{\mathrm{Ca}-\mathrm{AT \Phi aзa}}-U_{\mathrm{AT \Phi аза}}-2 U_{\mathrm{AM} \Phi \text { синтез }}\tag{18}\end{equation}
Здесь e =2[АТФ]+[АДФ].
UАТФаза – скорость добавочной АТФазы, которая вводится в уравнения для того, чтобы сбалансировать скорости производства и потребления АТФ
Deficiencies of glycolytic enzymes as a possible cause of hemolytic anemia
M. Martinov
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2000, 1474, 75-87
Metabolic dynamics in the human red cell. Part IV—Data prediction and some model computations
A. Joshi, B. Palsson
Journal of Theoretical Biology. 1990, 142, 69-85
Application of Biochemical Systems Theory to Metabolism in Human Red Blood Cells
T. Ni, M. Savageau
Journal of Biological Chemistry. 1996, 271, 7927-7941
Уравнения (14) и (18) получаются из уравнений для кинетики отдельных аденилатов АТФ, АДФ, АМФ.
Наличие быстрого аденилаткиназного равновесия в клетке приводит к тому, что из трёх переменных – АТФ, АДФ, АМФ – только две являются независимыми. Переход к переменным e и p позволяет исключить быструю аденилаткиназную реакцию из уравнений. Концентрации АТФ, АДФ, АМФ при данных значениях e и p вычисляются из системы уравнений (19):
\begin{equation} e=2[\mathrm{AT \Phi}]+[\text { АДФ] } \\ p=[\mathrm{AT} \Phi]+[\mathrm{AД} \Phi]+[\mathrm{AM} \Phi] \\ [\mathrm{AT \Phi}][\mathrm{AM} \Phi]=[\text { АДФ }]^{2}\tag{19}\end{equation}
Выражения для скоростей ферментативных реакций: ГК, ФГИ, ФФК, добавочной АТФазы и значения параметров взяты из
Deficiencies of glycolytic enzymes as a possible cause of hemolytic anemia
M. Martinov
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2000, 1474, 75-87
\begin{equation} U_{\Gamma K}=A_{\Gamma K} \frac{[\mathrm{AT} \Phi] / K_{\Gamma K 1}}{1+[\mathrm{AT \Phi}] / K_{\Gamma K 1}+[\mathrm{\Gamma} 6 \Phi] / K_{\Gamma K 2}}\tag{20}\end{equation}
где AГК = 12 ммоль / ч, KГК1=1 мМ, КГК2 = 5,5 мкМ.
\begin{equation} U_{\Phi \Gamma И}=A_{\Phi \Gamma И} \frac{\left([\mathrm{\Gamma 6 \Phi}] - [\Phi 6 \Phi] K_{\Phi \Gamma И1} \right) / K_{\Phi \Gamma И 2}}{1+[\mathrm{\Gamma 6 \Phi}] / K_{\Phi \Gamma И2} + [{\Phi 6 \Phi}] / K_{\Phi \Gamma И3}}\tag{21}\end{equation}
где AФГИ = 360 ммоль / ч, КФГИ1 = 3 мМ, КФГИ2 = 0.3 мМ, КФГИ3 = 0.2 мМ
\begin{equation} U_{\Phi \Phi \mathrm{K}}=A_{\Phi \Phi \mathrm{K}} 1.1 \frac{[\Phi 6 \Phi]}{[\Phi 6 \Phi]+K_{\Phi \Phi \mathrm{K} 1}} \cdot \frac{[\mathrm{AT} \Phi]}{[\mathrm{AT} \Phi]+K_{\Phi \Phi \mathrm{K} 2}} \cdot \frac {\frac{1}{1+[\mathrm{АM} \Phi] / K_{\Phi \Phi К 3}}+2 \frac{[\mathrm{AM} \Phi]}{[\mathrm{АM} \Phi]+K_{\Phi \Phi \mathrm{K} 3}}}{1 + 10^8 \left(\frac {\left(1 + [\mathrm{АИ} \Phi] / K_{\Phi \Phi K4} \right)}{\left(1+[\mathrm{АМ} \Phi] / K_{\Phi \Phi K3} \right)]\left(1 + [\Phi 6 \Phi] / K_{\Phi \Phi K5} \right)} \right)^4}\tag{22}\end{equation}
где AФФК = 380 ммоль / ч, КФФК1 = 0.1 мМ, КФФК2 = 2 мМ, КФФК3 = 0.01 мМ, КФФК4 = 0.195 мМ, КФФК5 = 0.37 мкM.
\begin{equation} U_{\mathrm{A T} \Phi аза} = A_{\mathrm{А Т} \Phi аза} \frac {[\mathrm{А Т} \Phi]}{[\mathrm{А Т} \Phi] + K_{\mathrm{А Т} \Phi аза}}\tag{23}\end{equation}
где A = 2.7 ммоль/ч, KАТФаза = 1 мМ
Вычисление значений параметров модели
Для доопределения модели необходимо вычислить некоторые из её параметров – это нормальные физиологические значения внутриклеточной концентрации ионов хлора, проницаемости мембраны эритроцита для катионов, содержание W и средний заряд Zw непроникающих через мембрану эритроцита осмотически активных компонентов, таких как гемоглобин, ферменты и метаболиты. Вначале рассчитываем концентрацию ионов хлора в эритроците из уравнения (6), считая внеклеточную концентрацию хлора равной 150 мМ, мембранный потенциал -8.4 мВ и температуру 310 оК
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Measurement of membrane potentials (ψ) of erythrocytes and white adipocytes by the accumulation of triphenylmethylphosphonium cation
K. Cheng, H. Haspel, M. Vallano, B. Osotimehin, M. Sonenberg
The Journal of Membrane Biology. 1980, 56, 191-201
Приведение математической модели к системе обыкновенных дифференциальных уравнений
Исходно математическая модель включает семь дифференциальных уравнений (3-5, 12-13, 14, 18) и три алгебраических уравнения (1, 2, 6). Если выбрать в качестве переменных модели количества веществ в эритроците:
\begin{equation} Q_{K}=\left[K^{+}\right] V, Q_{N a}=\left[\mathrm{Na}^{+}\right] V, Q_{C a}=\left[\mathrm{Ca}^{2+}\right] V, Q_{C l}=\left[\mathrm{Cl}^{-}\right] V, \\ Q_{\Gamma 6 \Phi}=[\Gamma 6 \Phi] V, Q_{\Phi 6 \Phi}=[\Phi 6 \Phi] V, Q_{e}=e V, Q_{p}=p V\tag{24}\end{equation}
и выразить переменные V, QCl, и Em через остальные переменные с помощью алгебраических уравнений (1, 2, 6), то модель преобразуется в систему семи обыкновенных дифференциальных уравнений (3-5, 12-13, 14, 18) относительно переменных QK, QNa, QCa, QГ6Ф, QФ6Ф, Qe, Qp.
Исследования кинетического поведения модели проводилось с помощью программы CVODE
AUTO 2000: Continuation and bifurcation software for ordinary differential equations (with HomCont).
Doedel EJ, Paffenroth RC, Champneys AR, Fairgrieve TF, Kuznetsov YA, Sandstede B, et al.
Tech Report, Calif Inst Technol . 2001, None, None
Описание повреждения клеточной мембраны в модели
Основной задачей настоящей работы являлось исследование модели при неспецифическом повреждении клеточной мембраны. При этом, как отмечалось во введении, мы полагаем, что такое повреждение приводит к возрастанию проницаемости клеточной мембраны на одну и ту же величину для всех катионов:
\begin{equation} \mathrm{G}_{\mathrm{Na}}=\mathrm{G}_{\mathrm{Na} 0}+\Delta, \mathrm{G}_{\mathrm{KP}}=\mathrm{G}_{\mathrm{KP0}}+\Delta, \mathrm{G}_{\mathrm{Ca}}=\mathrm{G}_{\mathrm{Ca} 0}+\Delta\tag{25}\end{equation}
Здесь GNa0, GKP0, GCa0 обозначают нормальное физиологическое значение проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия, калия и кальция соответственно, а \( \Delta\) обозначает величину изменения проницаемости мембраны для катионов. Вообще говоря, таким образом можно описывать как увеличение, так и уменьшение проницаемости клеточной мембраны.
Для удобства представления результатов мы ввели параметр , соответствующий относительной проницаемости мембраны для катионов:
\begin{equation} g=\frac{G_{N a}}{G_{N a 0}} \approx \frac{G_{K P}}{G_{K P 0}} \approx \frac{1}{2}\left(\frac{G_{C a}}{G_{C a 0}}+1\right)\tag{26}\end{equation}
Справедливость уравнений (26) вытекает из того, что GNa0 \( \approx\) GKP0 \( \approx\) 2GCa0 (Таблица 1).
Варианты математической модели
Исходная модель (Вариант 1) – базовый вариант: эритроцит с Na/K-АТФазой, гликолизом и постоянным содержанием аденилатов. Активируемые кальцием калиевые каналы исключены из модели: уравнение (5) для кальция исключено, скорость Са2+-АТФазы и проницаемость активируемых кальцием калиевых каналов положены равными нулю. Метаболизм аденилатов исключён из модели: уравнение (14) исключено, скорости синтеза и распада аденилатов положены равными нулю. Модель состоит из уравнений (3, 4, 12-13, 18).
Вариант 2 – вариант 1, в котором Na/K-АТФаза заменена на натриевую АТФазу (натриевый насос, удаляющий натрий из клетки в среду), скорость которой не зависит от концентрации натрия. Формула для скорости этой АТФазы:
\begin{equation} U_{N a - \mathrm{АТ} \Phi аза3} = A_{N a - \mathrm{AT} \Phi аза3}[\mathrm{AT} \Phi]\tag{27}\end{equation}
где ANa-АТФаза2 = 0.46 л/ч.
Значение этого параметра выбрано таким образом, чтобы эта АТФаза компенсировала пассивный поток ионов Na+ в клетку при физиологических условиях.
Вариант 3 – вариант 1, в котором Na/K-АТФаза заменена на натриевую АТФазу (натриевый насос, удаляющий натрий из клетки в среду), скорость которой пропорциональна внутриклеточной концентрации ионов натрия. Формула для скорости этой АТФазы:
\begin{equation} U_{N a - \mathrm{AT} \Phi аза3} = A_{N a - \mathrm{AT} \Phi аза3}[\mathrm{AT} \Phi][N a^+]\tag{28}\end{equation}
где ANa-АТФаза3 = 0,0035 л2/ч. Значение этого параметра выбрано таким образом, чтобы эта АТФаза компенсировала пассивный поток ионов Na+ в клетку при физиологических условиях.
Вариант 4 – вариант 1, к которому добавлено уравнение для кальция (5) и активируемые кальцием калиевые каналы - формулы (10, 11).
Вариант 5 – вариант 1, к которому добавлен метаболизм аденилатов (уравнение (14)).
Вариант 6 – полная модель, вариант 4, к которому добавлен метаболизм аденилатов (уравнение (14)).
Таблица 1. Переменные и параметры, характеризующие нормальное физиологическое состояние эритроцита человека.
Результаты
Роль Na/K-АТФазы
Математическое моделирование регуляции объема эритроцита человека показало, что, при наличии в клетке только Na/K-АТФазы неспецифическое увеличение проницаемости клеточной мембраны приводит к увеличению клеточного объема, уменьшению в клетке концентрации K+ и к увеличению концентрации Na+
Как регулируется объем эритроцитиа, или что могут и чего не могут математические модели в биологии.
Атауллаханов ФИ, Корунова НО, Спиридонов ИС, Пивоваров ИО, Калягина НВ, Мартынов МВ.
Биологические мембраны. 2009, 26, 163-79
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Математическая модель стабилизации объема эритроцитов.
Мороз ИА, Атауллаханов ФИ, Кияткин АБ, Пичугин АВ, Витвицкий ВМ.
Биологические Мембраны. 1989, 6, 409-19
Регуляция объема эритроцитов человека. Роль калиевых каналов, активируемых кальцием
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Кияткин АБ, Пичугин АВ.
Биофизика. 1993, 38, 809-21
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes. 2. Adenylate Metabolism is Able to Improve the Erythrocyte Volume Stabilization
F. Ataullakhanov, S. Komarova, M. Martynov, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 183, 307-316
$$g=\frac{G_{N a}}{G_{N a 0}} \approx \frac{G_{K P}}{G_{K P 0}} \approx \frac{1}{2}\left(\frac{G_{C a}}{G_{C a 0}}+1\right)$$
Здесь GNa0, GKP0, GCa0 обозначают нормальное физиологическое значение проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия, калия и кальция соответственно, а GNa, GKP, GCa текущие значения этих проницаемостей. Более детальное определение этих параметров приведено в описании модели, уравнения 23 и 24. Активация Na/K-АТФазы, вызванная повышением концентрации внутриклеточного Na+ (Рис 2В, 3А), приводит к компенсации возросших пассивных трансмембранных потоков Na+ и K+, вызванных увеличением проницаемости клеточной мембраны. В результате, при двукратном увеличении проницаемости мембраны объем эритроцита увеличивается только на 10% по сравнению с исходным значением (Рис. 2). В этой истории пока не ясно, зачем клетка одновременно поддерживает два противоположных трансмембранных градиента ионов – градиент натрия с низкой внутриклеточной и высокой внеклеточной концентрацией и градиент калия с высокой внутриклеточной и низкой внеклеточной концентрацией? В принципе, клетка может поддерживать необходимый объем и при наличии всего одного трансмембранного градиента ионов (Na+) и транспортной АТФазы, переносящей из клетки в среду только ионы натрия и активируемой внутриклеточным натрием. Однако математическое моделирование показывает, что в такой гипотетической клетке стабилизация объема при увеличении проницаемости мембраны фактически отсутствует, так же, как и в клетке с транспортной АТФазой, не зависящей от концентрации ионов (кривые 2 и 3 на Рис. 2А). Действительно, разница в концентрациях осмотически активных компонентов между клеткой и средой составляет около 50 мМ, то есть около 17% от полной концентрации осмотически активных компонентов в клетке
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Deficiencies of glycolytic enzymes as a possible cause of hemolytic anemia
M. Martinov
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2000, 1474, 75-87
Интересно отметить, что в случае только одного трансмембранного градиента ионов уменьшение проницаемости клеточной мембраны приводит к сильному уменьшению клеточного объема (кривые 2 и 3 на Рис. 2А). Это, в свою очередь, приводит к сильному росту пула аденилатов, внутриклеточной концентрации АТФ и активации транспортной АТФазы (кривые 2 и 3 на Рис. 3А,В,D), хотя количество аденилатов в клетке остается постоянным. При наличии двух противоположно направленных градиентов Na+ и K+ и нормальной Na/K-АТФазы рост проницаемости клеточной мембраны для катионов приводит к уменьшению пула аденилатов в клетках из-за увеличения клеточного объема, хотя количество аденилатов в клетках остается постоянным (Рис. 3D).
Характерное время установления нового стационарного клеточного объема после изменения проницаемости клеточной мембраны составляет десятки и даже сотни часов и определяется низкой суммарной скоростью ионных потоков через клеточную мембрану (Рис. 2С,D)). Кроме того, в случае двух трансмембранных градиентов ионов выход из клеток ионов калия частично компенсирует поступление в клетки ионов натрия и также замедляет скорость изменения клеточного объема.
Интересно, что соотношение трансмембранных потоков ионов натрия и калия (3:2), задаваемое транспортной Na/K-АТФазой, обеспечивает наилучшую стабилизацию объема эритроцитов именно при неспецифическом увеличении проницаемости клеточной мембраны, когда проницаемость для ионов натрия и калия увеличивается одинаково (Рис. 4). Стабилизация объема клеток значительно ухудшается если проницаемость клеточной мембраны увеличивается преимущественно для одного из ионов. Как видно из Рис. 4, объем эритроцита сильно увеличивается, если увеличивается проницаемость клеточной мембраны для ионов Na+ при постоянстве проницаемости для ионов К+. Напротив, объем эритроцита сильно уменьшается, если возрастает проницаемость мембраны для K+ при постоянстве проницаемости для ионов Na+.
Стабилизация клеточного объема, достигаемая за счет Na/K-насоса оказывается довольно слабой, и хотя при увеличении проницаемости мембраны в 2 раза по сравнению с нормой объем клетки увеличивается лишь на 10% (Рис. 2A), это выходит за рамки стабилизации отношения объема эритроцита к площади его поверхности в организме
Biomechanics of red blood cells in human spleen and consequences for physiology and disease
I. Pivkin, Z. Peng, G. Karniadakis, P. Buffet, M. Dao, S. Suresh
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2016, 113, 7804-7809
Distribution of Size and Shape in Populations of Normal Human Red Cells
P. CANHAM, A. BURTON
Circulation Research. 1968, 22, 405-422
Geometric, osmotic, and membrane mechanical properties of density- separated human red cells
O. Linderkamp, H. Meiselman
Blood. 1982, 59, 1121-1127
Parallel Microchannel-Based Measurements of Individual Erythrocyte Areas and Volumes
S. Gifford, M. Frank, J. Derganc, C. Gabel, R. Austin, T. Yoshida, M. Bitensky
Biophysical Journal. 2003, 84, 623-633
Hereditary stomatocytosis: membrane and metabolism studies
W. Mentzer, W. Smith, J. Goldstone, S. Shohet
Blood. 1975, 46, 659-669
Congenital Stomatocytosis and Chronic Haemolytic Anaemia
U. Bienzle, D. Niethammer, U. Kleeberg, K. Ungefehr, E. Kohne, E. Kleihauer
Scandinavian Journal of Haematology. 1975, 15, 339-346
Changes in sodium, potassium, and adenosine triphosphate contents of red blood cells in sepsis and septic shock
Illner H, Shires GT
Circ Shock . 1982, 9, 259-67
Транспорт ионов в эритроцитах человека при различных формах гемолитической анемии: Корреляционный анализ.
Орлов СН, Покудин НИ, Эль-Раби ЛС, Брусованик ВИ, Кубатиев АА.
Биохимия . 1993, 58, 866-73
Роль активируемых кальцием калиевых каналов
Наличие в эритроцитах большой концентрации ионов калия создает условия для дополнительного механизма стабилизации клеточного объема. Неспецифическое увеличение проницаемости клеточной мембраны приводит к увеличению объема эритроцитов. Напротив, избирательное увеличение проницаемости клеточной мембраны для ионов калия ведет к уменьшению объема эритроцитов (Рис. 4). Наличие в клетке трансмембранных каналов, избирательно пропускающих ионы калия, позволило бы дополнительно регулировать клеточный объем открывая и закрывая эти каналы. В эритроцитах такие каналы есть. Это так называемые Са2+-активируемые К+-каналы или каналы Гардоса (Gardos channels)
The function of calcium in the potassium permeability of human erythrocytes
G. Gárdos
Biochimica et Biophysica Acta. 1958, 30, 653-654
The role of calcium in the potassium permeability of human erythrocytes
Gardos G.
Acta Physiol Hung. 1959, 15, 121-5
Calcium ions, drug action and the red cell membrane
J. Wiley, K. McCulloch
Pharmacology & Therapeutics. 1982, 18, 271-292
Intracellular calcium content of human erythrocytes: Relation to sodium transport systems
B. Engelmann, J. Duhm
The Journal of Membrane Biology. 1987, 98, 79-87
Intracellular free calcium concentration and calcium transport in human erythrocytes of lead-exposed workers
M. Quintanar-Escorza, M. González-Martínez, L. Navarro, M. Maldonado, B. Arévalo, J. Calderón-Salinas
Toxicology and Applied Pharmacology. 2007, 220, 1-8
Serum ionised calcium concentration: measurement versus calculation.
S. Conceicao, D. Weightman, P. Smith, J. Luno, M. Ward, D. Kerr
BMJ. 1978, 1, 1103-1105
Normal reference ranges for biochemical substances relating to renal, hepatic, and bone function in fetal and maternal plasma throughout pregnancy.
C. Moniz, K. Nicolaides, F. Bamforth, C. Rodeck
Journal of Clinical Pathology. 1985, 38, 468-472
Normocalcemic Hyperparathyroidism: Study of its Prevalence and Natural History
M. Schini, R. Jacques, E. Oakes, N. Peel, J. Walsh, R. Eastell
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020, 105, e1171-e1186
Calcium-dependent potassium exchange in human red cell ghosts.
T. Simons
The Journal of Physiology. 1976, 256, 227-244
Variable Ca sensitivity of a K-selective channel in intact red-cell membranes
V. LEW, H. FERREIRA
Nature. 1976, 263, 336-338
Single Ca2+-activated k+ channels in human erythrocytes: Ca2+ dependence of opening frequency but not of open lifetimes
T. Leinders, R. Kleef, H. Vijverberg
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1992, 1112, 67-74
Distinct metal ion binding sites on Ca2+-activated K+ channels in inside-out patches of human erythrocytes
T. Leinders, R. van Kleef, H. Vijverberg
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1992, 1112, 75-82
Как регулируется объем эритроцитиа, или что могут и чего не могут математические модели в биологии.
Атауллаханов ФИ, Корунова НО, Спиридонов ИС, Пивоваров ИО, Калягина НВ, Мартынов МВ.
Биологические мембраны. 2009, 26, 163-79
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Регуляция объема эритроцитов человека. Роль калиевых каналов, активируемых кальцием
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Кияткин АБ, Пичугин АВ.
Биофизика. 1993, 38, 809-21
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Хотя количество аденилатов в клетке в этом варианте модели остается постоянным, значительное увеличение проницаемости клеточной мембраны приводит к уменьшению величины пула аденилатов в клетке из-за увеличения клеточного объема (Рис. 3 D).
Характерное время срабатывания каналов Гардоса составляет доли секунды
Single Ca2+-activated k+ channels in human erythrocytes: Ca2+ dependence of opening frequency but not of open lifetimes
T. Leinders, R. Kleef, H. Vijverberg
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1992, 1112, 67-74
В присутствии каналов Гардоса, так же, как и при наличии только Na/K-АТФазы, стабилизация объема эритроцитов сопряжена со значительным изменением внутриклеточных концентраций Na+ и K+ (Рис. 2C), а также с изменением концентрации Ca2+ (Рис. 5).
Роль метаболизма аденилатов
Механизмы стабилизации клеточного объема за счет работы транспортной Na/K-АТФазы и активируемых кальцием калиевых каналов рассматривались выше в предположении о постоянстве пула аденилатов ([АТФ]+[АДФ]+[АМФ]) в клетке. Величина пула аденилатов определяется системой метаболизма аденилатов
The Regulation of Glycolysis in Human Erythrocytes. The Dependence of the Glycolytic Flux on the ATP Concentration
F. ATAULLAKHANOV, V. VITVITSKY, A. ZHABOTINSKY, A. PICHUGIN, O. PLATONOVA, B. KHOLODENKO, L. EHRLICH
European Journal of Biochemistry. 1981, 115, 359-365
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes: Simple Mathematical Model
F. Ataullakhanov, S. Komarova, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 179, 75-86
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes: Simple Mathematical Model
F. Ataullakhanov, S. Komarova, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 179, 75-86
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes. 2. Adenylate Metabolism is Able to Improve the Erythrocyte Volume Stabilization
F. Ataullakhanov, S. Komarova, M. Martynov, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 183, 307-316
Стабилизация клеточного объема за счет метаболизма аденилатов сопряжена со значительными изменениями концентраций аденилатов, и, в первую очередь, уровня АТФ, в клетке (Рис. 3В), обладающих осмотической активностью. Однако, сопоставление результатов, полученных ранее без учета осмотической активности метаболитов гликолиза и аденилатов
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes. 2. Adenylate Metabolism is Able to Improve the Erythrocyte Volume Stabilization
F. Ataullakhanov, S. Komarova, M. Martynov, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 183, 307-316
Безусловным достоинством механизма стабилизации клеточного объема, включающего метаболизм аденилатов является то, что он позволяет сохранить в клетке ионный гомеостаз и стабилизировать энергетический заряд
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes. 2. Adenylate Metabolism is Able to Improve the Erythrocyte Volume Stabilization
F. Ataullakhanov, S. Komarova, M. Martynov, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 183, 307-316
Хотя метаболизм аденилатов позволяет обеспечить эффективную стабилизацию стационарного значения клеточного объема, при переходных процессах объем эритроцитов может достигать значений, при которых нарушается нормальная циркуляция клеток и даже может происходить их разрушение
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Таким образом, наличие в клетках всех трех систем стабилизации объема – Na/K-АТФазы, активируемых кальцием калиевых каналов и метаболизма аденилатов позволяет обеспечить эффективную стабилизацию объема эритроцитов как в стационарном режиме, так и при переходных процессах в широком диапазоне изменений неспецифической проницаемости клеточной мембраны, а также позволяет сохранить в клетках ионный гомеостаз и стабилизацию энергетического заряда (Рис. 2В, 3С). При этом концентрация АТФ в клетке перестает быть абсолютно постоянной. Она становится переменной величиной, зависящей от проницаемости клеточной мембраны. Чем больше неспецифическая проницаемость мембраны, то есть чем больше мембрана повреждена, тем более высокий уровень АТФ приходится клетке поддерживать для того, чтобы обеспечить адекватную работу транспортных АТФаз, стабилизацию клеточного объема и ионный гомеостаз (Рис. 3B).
Обсуждение
Как уже отмечалось выше, эритроциты человека поддерживают отношение площади поверхности к объему клетки в очень узких рамках
Biomechanics of red blood cells in human spleen and consequences for physiology and disease
I. Pivkin, Z. Peng, G. Karniadakis, P. Buffet, M. Dao, S. Suresh
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2016, 113, 7804-7809
Distribution of Size and Shape in Populations of Normal Human Red Cells
P. CANHAM, A. BURTON
Circulation Research. 1968, 22, 405-422
Geometric, osmotic, and membrane mechanical properties of density- separated human red cells
O. Linderkamp, H. Meiselman
Blood. 1982, 59, 1121-1127
Parallel Microchannel-Based Measurements of Individual Erythrocyte Areas and Volumes
S. Gifford, M. Frank, J. Derganc, C. Gabel, R. Austin, T. Yoshida, M. Bitensky
Biophysical Journal. 2003, 84, 623-633
Принципы регуляции стационарно функционирующих систем метаболизма.
Атауллаханов ФИ, Мартынов МВ, Комарова СВ, Витвицкий ВМ.
Успехи Физиологических Наук. 2022, 53, 1-12
Мы можем выделить три уровня стабилизации клеточного объема в эритроцитах. Первый уровень — это стабилизация объема за счет регуляции транспортной Na/K-АТФазы ионами Na+, поступающими в клетку при повреждении клеточной мембраны. Хотя транспортная Na/K-АТФаза является принципиальным компонентом поддержания клеточного объема в эритроцитах человека, она, по-видимому, не может обеспечить достаточно эффективной стабилизации клеточного объема при повреждении клеточной мембраны. Второй уровень связан с функционированием активируемых кальцием калиевых каналов. На этом уровне может быть обеспечена эффективная стабилизация клеточного объема в довольно широком диапазоне изменений проницаемости клеточной мембраны. Добавление третьего уровня регуляции объема эритроцита, основанного на регуляции абсолютной концентрации АТФ, позволяет обеспечить почти идеальную стабилизацию клеточного объема в достаточно широком диапазоне изменения проницаемости клеточной мембраны как в стационарном состоянии, так и при переходных процессах. Кроме того, регуляция уровня АТФ позволяет обеспечить поддержание в клетке ионного гомеостаза и стабилизацию энергетического заряда. Поддержание ионного гомеостаза имеет большее значение для клетки поскольку трансмембранные ионные градиенты используются не только для регуляции клеточного объема, но и для трансмембранного транспорта метаболитов, например аминокислот
Amino acid transporters revisited: New views in health and disease
P. Kandasamy, G. Gyimesi, Y. Kanai, M. Hediger
Trends in Biochemical Sciences. 2018, 43, 752-789
Сопоставление данных, полученных в более ранних работах
Как регулируется объем эритроцитиа, или что могут и чего не могут математические модели в биологии.
Атауллаханов ФИ, Корунова НО, Спиридонов ИС, Пивоваров ИО, Калягина НВ, Мартынов МВ.
Биологические мембраны. 2009, 26, 163-79
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Математическая модель стабилизации объема эритроцитов.
Мороз ИА, Атауллаханов ФИ, Кияткин АБ, Пичугин АВ, Витвицкий ВМ.
Биологические Мембраны. 1989, 6, 409-19
Регуляция объема эритроцитов человека. Роль калиевых каналов, активируемых кальцием
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Кияткин АБ, Пичугин АВ.
Биофизика. 1993, 38, 809-21
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes. 2. Adenylate Metabolism is Able to Improve the Erythrocyte Volume Stabilization
F. Ataullakhanov, S. Komarova, M. Martynov, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 183, 307-316
Для того, чтобы обеспечить необходимую регуляцию метаболизма аденилатов в наших моделях нам пришлось предположить, что АТФ активирует, а АМФ ингибирует разрушение аденилатов в эритроцитах человека. В принципе такое предположение не противоречит экспериментальным данным, согласно которым по крайней мере один из ферментов, разрушающих в клетке АМФ (5’-нуклеотидаза) сложным образом регулируется концентрациями нуклеотидов
Degradation of AMP in erythrocytes of man. Evidence for a cytosolic phosphatase activity
Rapoport I, Rapoport SM, Gerber G.
Biomed Biochim Acta . 1987, 46, 317-29
Regulation of cytosol 5′-nucleotidase by adenylate energy charge
R. Itoh
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzymology. 1981, 659, 31-37
Рост концентрации АТФ в клетке при увеличении проницаемости клеточной мембраны и активации потребления АТФ, вытекающий из наших моделей, кажется парадоксальным результатом. Интуитивно кажется, что чем больше клетка тратит АТФ при увеличении проницаемости мембраны, для компенсации этого увеличения активацией ионных насосов, тем меньше должна быть концентрация АТФ. Однако целый ряд экспериментальных данных указывает на то, что длительное увеличение проницаемости клеточной мембраны и активация транспортной Na/K-АТФазы в эритроцитах действительно приводят к значительному росту уровня АТФ в этих клетках
Hereditary stomatocytosis: membrane and metabolism studies
W. Mentzer, W. Smith, J. Goldstone, S. Shohet
Blood. 1975, 46, 659-669
Congenital Stomatocytosis and Chronic Haemolytic Anaemia
U. Bienzle, D. Niethammer, U. Kleeberg, K. Ungefehr, E. Kohne, E. Kleihauer
Scandinavian Journal of Haematology. 1975, 15, 339-346
Changes in sodium, potassium, and adenosine triphosphate contents of red blood cells in sepsis and septic shock
Illner H, Shires GT
Circ Shock . 1982, 9, 259-67
What determines the intracellular ATP concentration.
Ataullakhanov FI, Vitvitsky VM.
Biosci Rep . 2002, 22, 501-11
Рассмотренные в данной работе механизмы позволяют обеспечить стабилизацию объема эритроцитов не только при изменении проницаемости клеточной мембраны, но и при изменении других параметров, таких как активность Na/K-АТФазы, активности гликолитических ферментов и др. (Рис. 7).
В процессе работы мы обнаружили, что наличие двух противоположных трансмембранных градиентов концентраций ионов (Na+ и K+) с низкой внутриклеточной концентрацией иона, преобладающего во внешней среде (Na+), обеспечивает большую (по сравнению с одним градиентом (Na+)) чувствительность клетки к повреждению клеточной мембраны и позволяет обеспечить стабилизацию клеточного объема (Рис. 2). Этот результат ставит под сомнение гипотезу о том, что высокая концентрация калия в клетках отражает ионный состав среды, в которой зародились первые живые клеточные организмы
Древние системы натрий-калиевого гомеостаза клетки как предшественники мембранной биоэнергетики
Диброва ДВ, Гальперин МЮ, Кунин ЕВ, Мулкиджанян АЯ.
Биохимия. 2015, 80, 590-611
Анализ двух важных систем эритроцита, поддерживающих жизнеспособность и функциональную полноценность этих клеток – энергетической системы
Принципы регуляции стационарно функционирующих систем метаболизма.
Атауллаханов ФИ, Мартынов МВ, Комарова СВ, Витвицкий ВМ.
Успехи Физиологических Наук. 2022, 53, 1-12
1. В каждой из систем есть ключевые переменные, не всегда имеющие прозрачный биохимический смысл. Так в энергетической системе это энергетический заряд клетки, в регуляции объема это отношение объема к площади поверхности клетки.
2. Целью регуляции в каждой из систем является стабилизация ключевой переменной относительно изменения наиболее нестабильного параметра системы. В случае системы стабилизации клеточного объема это неспецифические повреждения клеточной мембраны.
3. Стабилизация ключевой переменной возможна только в рамках некоторого ограниченного диапазона изменения величины параметра. Динамический диапазон стабилизации на границах часто сопряжен с потерей устойчивости стационарного состояния, Тем самым эта граница одновременно оказывается границей области жизнеспособности клетки.
4. Для управления и стабилизации в обеих системах используются специальные датчики состояния системы. Так для регуляции объема таким датчиком является концентрация в цитоплазме ионов Са2+, которые, в силу очень низкой внутриклеточной концентрации, сами по себе практически не влияют на осмотическое давление в клетке. Для энергетической системы таким датчиком является концентрация АМФ – аденилата, который непосредственно не участвует в реакциях энергетического метаболизма
Принципы регуляции стационарно функционирующих систем метаболизма.
Атауллаханов ФИ, Мартынов МВ, Комарова СВ, Витвицкий ВМ.
Успехи Физиологических Наук. 2022, 53, 1-12
Вклад авторов
ФИА – общая концепция работы, МВМ – компьютерные расчеты, ВМВ – написание и подготовка рукописи к печати. Все авторы принимали участие в анализе литературных данных, в построении математических моделей, и в обсуждении полученных результатов. Все авторы принимали участие в редактировании рукописи и одобрили ее окончательный вариант.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Финансирование
Работа была выполнена при финансовой поддержке гранта Российского Научного Фонда № 21-45-00012 (Ф.И. Атауллаханов).
Библиографические ссылки статьи:
Физиология человека.
Бабский ЕБ, Зубков АА, Косицкий ГИ, Ходоров БИ.
Москва: Медицина. 1972, ,
Erythrocytes: Physiology and pathophysiology.
Lang F, Foller M, editors.
London: Imperial College Press. 2012, ,
Folding of red blood cells in capillaries and narrow pores
W. Reinhart, C. Huang, M. Vayo, G. Norwich, S. Chien, R. Skalak
Biorheology. 1991, 28, 537-549
Анализ геометрических параметров и механических свойств эритроцитов методом фильтрации через мембранные ядерные фильтры. I. Математическая модель.
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Лисовская ИЛ, Тужилова ЕГ.
Биофизика. 1994, 39, 672–80
Red cell membrane: past, present, and future
N. Mohandas, P. Gallagher
Blood. 2008, 112, 3939-3948
The Role of the Sinus Wall in the Passage of Erythrocytes Through the Spleen
L. Chen, L. Weiss
Blood. 1973, 41, 529-537
Contrasting splenic mechanisms in the blood clearance of red blood cells and colloidal particles
M. Klausner, L. Hirsch, P. Leblond, J. Chamberlain, M. Klemperer, G. Segel
Blood. 1975, 46, 965-976
Biomechanics of red blood cells in human spleen and consequences for physiology and disease
I. Pivkin, Z. Peng, G. Karniadakis, P. Buffet, M. Dao, S. Suresh
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2016, 113, 7804-7809
Mechanical Properties of the Red Cell Membrane in Relation to Molecular Structure and Genetic Defects
N. Mohandas, E. Evans
Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. 1994, 23, 787-818
High-resolution data on the geometry of red blood cells
Y. Fung, W. Tsang, P. Patitucci
Biorheology. 1981, 18, 369-385
On the Mechanism of Human Red Blood Cell Longevity: Roles of Calcium, the Sodium Pump, PIEZO1, and Gardos Channels
V. Lew, T. Tiffert
Frontiers in Physiology. 2017, 8,
Computation of the average shear-induced deformation of red blood cells as a function of osmolality
Clark MR
Blood Cells . 1989, 15, 427-39
Как регулируется объем эритроцитиа, или что могут и чего не могут математические модели в биологии.
Атауллаханов ФИ, Корунова НО, Спиридонов ИС, Пивоваров ИО, Калягина НВ, Мартынов МВ.
Биологические мембраны. 2009, 26, 163-79
Distribution of Size and Shape in Populations of Normal Human Red Cells
P. CANHAM, A. BURTON
Circulation Research. 1968, 22, 405-422
Geometric, osmotic, and membrane mechanical properties of density- separated human red cells
O. Linderkamp, H. Meiselman
Blood. 1982, 59, 1121-1127
Parallel Microchannel-Based Measurements of Individual Erythrocyte Areas and Volumes
S. Gifford, M. Frank, J. Derganc, C. Gabel, R. Austin, T. Yoshida, M. Bitensky
Biophysical Journal. 2003, 84, 623-633
Physiology of Cell Volume Regulation in Vertebrates
E. Hoffmann, I. Lambert, S. Pedersen
Physiological Reviews. 2009, 89, 193-277
Diffusional water permeability of human erythrocytes and their ghosts
Brahm J.
J Gen Physiol. 1982, 79, 791-819
Volume stabilization in human erythrocytes: combined effects of Ca2+-dependent potassium channels and adenylate metabolism
M. Martinov, V. Vitvitsky, F. Ataullakhanov
Biophysical Chemistry. 1999, 80, 199-215
Deficiencies of glycolytic enzymes as a possible cause of hemolytic anemia
M. Martinov
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2000, 1474, 75-87
Stretch-activated single channel currents in tissue-cultured embrionic chick skeletal muscle
Guharay F. SF
J Physiol . 1984, 352, 685-701
Stoichiometry and Localization of Adenosine Triphosphate-dependent Sodium and Potassium Transport in the Erythrocyte
A. Sen, R. Post
Journal of Biological Chemistry. 1964, 239, 345-352
Energy metabolism in human erythrocytes: the role of phosphoglycerate kinase in cation transport
G. Segel, S. Feig, B. Glader, A. Muller, P. Dutcher, D. Nathan
Blood. 1975, 46, 271-278
Erythrocyte cation permeability induced by mechanical stress: a model for sickle cell cation loss
R. Johnson, S. Gannon
American Journal of Physiology-Cell Physiology. 1990, 259, C746-C751
Membrane stress increases cation permeability in red cells
R. Johnson
Biophysical Journal. 1994, 67, 1876-1881
Recent advances in the pathophysiology of <scp>PIEZO1</scp> ‐related hereditary xerocytosis
N. Jankovsky, A. Caulier, J. Demagny, C. Guitton, S. Djordjevic, D. Lebon, H. Ouled‐Haddou, V. Picard, L. Garçon
American Journal of Hematology. 2021, 96, 1017-1026
Нарушения метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия.
Бойтлер Э.
Москва: Медицина. 1981, ,
A methemoglobin-dependent and plasma-stimulated experimental model of oxidative hemolysis
U. Benatti, A. Morelli, G. Damiani, A. De Flora
Biochemical and Biophysical Research Communications. 1982, 106, 1183-1190
Метаболические изменения, ведущие к окислительному лизису эритроцитов, поддерживаемых в нормальном состоянии in vitro
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Жаботинский АМ, Кияткин АБ, Пичугин АВ, Синауридзе ЕИ.
Биохимия. 1986, 51, 1562-70
Leak formation in human erythrocytes by the radical-forming oxidant t-
B. Deuticke, K. Heller, C. Haest
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1986, 854, 169-183
Reversible deformation-dependent erythrocyte cation leak. Extreme sensitivity conferred by minimal peroxidation
R. Hebbel, N. Mohandas
Biophysical Journal. 1991, 60, 712-715
The effects of tert-butyl hydroperoxide on human erythrocyte membrane ion transport and the protective actions of antioxidants
J. Dwight, B. Hendry
Clinica Chimica Acta. 1996, 249, 167-181
Математическая модель стабилизации объема эритроцитов.
Мороз ИА, Атауллаханов ФИ, Кияткин АБ, Пичугин АВ, Витвицкий ВМ.
Биологические Мембраны. 1989, 6, 409-19
Регуляция объема эритроцитов человека. Роль калиевых каналов, активируемых кальцием
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Кияткин АБ, Пичугин АВ.
Биофизика. 1993, 38, 809-21
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes. 2. Adenylate Metabolism is Able to Improve the Erythrocyte Volume Stabilization
F. Ataullakhanov, S. Komarova, M. Martynov, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 183, 307-316
A Possible Role of Adenylate Metabolism in Human Erythrocytes: Simple Mathematical Model
F. Ataullakhanov, S. Komarova, V. Vitvitsky
Journal of Theoretical Biology. 1996, 179, 75-86
Hereditary stomatocytosis: membrane and metabolism studies
W. Mentzer, W. Smith, J. Goldstone, S. Shohet
Blood. 1975, 46, 659-669
Congenital Stomatocytosis and Chronic Haemolytic Anaemia
U. Bienzle, D. Niethammer, U. Kleeberg, K. Ungefehr, E. Kohne, E. Kleihauer
Scandinavian Journal of Haematology. 1975, 15, 339-346
Changes in sodium, potassium, and adenosine triphosphate contents of red blood cells in sepsis and septic shock
Illner H, Shires GT
Circ Shock . 1982, 9, 259-67
Транспорт ионов в эритроцитах человека при различных формах гемолитической анемии: Корреляционный анализ.
Орлов СН, Покудин НИ, Эль-Раби ЛС, Брусованик ВИ, Кубатиев АА.
Биохимия . 1993, 58, 866-73
. Cellular Energy Metabolism and its Regulation
Atkinson DE.
New York: Academic Press. 1977, ,
The function of calcium in the potassium permeability of human erythrocytes
G. Gárdos
Biochimica et Biophysica Acta. 1958, 30, 653-654
The role of calcium in the potassium permeability of human erythrocytes
Gardos G.
Acta Physiol Hung. 1959, 15, 121-5
Calcium ions, drug action and the red cell membrane
J. Wiley, K. McCulloch
Pharmacology & Therapeutics. 1982, 18, 271-292
Intracellular calcium content of human erythrocytes: Relation to sodium transport systems
B. Engelmann, J. Duhm
The Journal of Membrane Biology. 1987, 98, 79-87
Intracellular free calcium concentration and calcium transport in human erythrocytes of lead-exposed workers
M. Quintanar-Escorza, M. González-Martínez, L. Navarro, M. Maldonado, B. Arévalo, J. Calderón-Salinas
Toxicology and Applied Pharmacology. 2007, 220, 1-8
Serum ionised calcium concentration: measurement versus calculation.
S. Conceicao, D. Weightman, P. Smith, J. Luno, M. Ward, D. Kerr
BMJ. 1978, 1, 1103-1105
Normal reference ranges for biochemical substances relating to renal, hepatic, and bone function in fetal and maternal plasma throughout pregnancy.
C. Moniz, K. Nicolaides, F. Bamforth, C. Rodeck
Journal of Clinical Pathology. 1985, 38, 468-472
Normocalcemic Hyperparathyroidism: Study of its Prevalence and Natural History
M. Schini, R. Jacques, E. Oakes, N. Peel, J. Walsh, R. Eastell
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020, 105, e1171-e1186
Calcium-dependent potassium exchange in human red cell ghosts.
T. Simons
The Journal of Physiology. 1976, 256, 227-244
Variable Ca sensitivity of a K-selective channel in intact red-cell membranes
V. LEW, H. FERREIRA
Nature. 1976, 263, 336-338
Single Ca2+-activated k+ channels in human erythrocytes: Ca2+ dependence of opening frequency but not of open lifetimes
T. Leinders, R. Kleef, H. Vijverberg
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1992, 1112, 67-74
Distinct metal ion binding sites on Ca2+-activated K+ channels in inside-out patches of human erythrocytes
T. Leinders, R. van Kleef, H. Vijverberg
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1992, 1112, 75-82
Studies on adenine and adenosine metabolism by intact human erythrocytes using high performance liquid chromatography
B. DEAN, D. PERRETT
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1976, 437, 1-15
Adenosine metabolism in human erythrocytes: A study of some factors which affect the metabolic fate of adenosine in intact red cells in vitro
C. Hawkins, J. Kyd, A. Bagnara
Archives of Biochemistry and Biophysics. 1980, 202, 380-387
Mechanisms of adenosine 5'-monophosphate catabolism in human erythrocytes
D. Paglia, W. Valentine, M. Nakatani, R. Brockway
Blood. 1986, 67, 988-992
Degradation of AMP in erythrocytes of man. Evidence for a cytosolic phosphatase activity
Rapoport I, Rapoport SM, Gerber G.
Biomed Biochim Acta . 1987, 46, 317-29
Adenine nucleotide catabolism in human erythrocytes: Pathways and regulation.
Van Den Berghe G, Bontemps F.
Biomed. Biochim. Acta. 1990, 49, S117-22
Связь между скоростью АТР-потребляющих процессов и концентрацией АТР в интактных эритроцитах
Атауллаханов ФИ, Буравцев ВН, Витвицкий ВМ, Дибров БФ, Жаботинский АМ, Пичугин АВ, et al.
Биохимия. 1980, 45, 1075-9
Increase of Na-K-ATPase activity, glutamate, and aspartate uptake in dog erythrocytes associated with hereditary high accumulation of GSH, glutamate, glutamine, and aspartate
Y. Maede, M. Inaba, N. Taniguchi
Blood. 1983, 61, 493-499
2,3-Дифосфоглицератный шунт и стабилизация уровня АТФ в эритроцитах млекопитающих.
Атауллаханов АИ, Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Жаботинский АМ, Пичугин АВ.
Биохимия. 1985, 50, 1005-11
Effects of altering the ATP/ADP ratio on pump-mediated Na/K and Na/Na exchanges in resealed human red blood cell ghosts.
B. Kennedy, G. Lunn, J. Hoffman
Journal of General Physiology. 1986, 87, 47-72
Энергозависимые процессы и метаболизм аденилатов в эритроцитах человека
Атауллаханов ФИ, Витвицкий ВМ, Комарова СВ, Мошаров ЕВ.
Биохимия. 1996, 61, 266-74
The Regulation of Glycolysis in Human Erythrocytes. The Dependence of the Glycolytic Flux on the ATP Concentration
F. ATAULLAKHANOV, V. VITVITSKY, A. ZHABOTINSKY, A. PICHUGIN, O. PLATONOVA, B. KHOLODENKO, L. EHRLICH
European Journal of Biochemistry. 1981, 115, 359-365
Принципы регуляции стационарно функционирующих систем метаболизма.
Атауллаханов ФИ, Мартынов МВ, Комарова СВ, Витвицкий ВМ.
Успехи Физиологических Наук. 2022, 53, 1-12
Amino acid transporters revisited: New views in health and disease
P. Kandasamy, G. Gyimesi, Y. Kanai, M. Hediger
Trends in Biochemical Sciences. 2018, 43, 752-789
Regulation of cytosol 5′-nucleotidase by adenylate energy charge
R. Itoh
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzymology. 1981, 659, 31-37
What determines the intracellular ATP concentration.
Ataullakhanov FI, Vitvitsky VM.
Biosci Rep . 2002, 22, 501-11
Древние системы натрий-калиевого гомеостаза клетки как предшественники мембранной биоэнергетики
Диброва ДВ, Гальперин МЮ, Кунин ЕВ, Мулкиджанян АЯ.
Биохимия. 2015, 80, 590-611
Anion permeability and erythrocyte swelling
V. Vitvitsky, E. Frolova, M. Martinov, S. Komarova, F. Ataullakhanov
Bioelectrochemistry. 2000, 52, 169-177
POTENTIAL, IMPEDANCE, AND RECTIFICATION IN MEMBRANES
D. Goldman
Journal of General Physiology. 1943, 27, 37-60
Metabolic dynamics in the human red cell. Part IV—Data prediction and some model computations
A. Joshi, B. Palsson
Journal of Theoretical Biology. 1990, 142, 69-85
Application of Biochemical Systems Theory to Metabolism in Human Red Blood Cells
T. Ni, M. Savageau
Journal of Biological Chemistry. 1996, 271, 7927-7941
Measurement of membrane potentials (ψ) of erythrocytes and white adipocytes by the accumulation of triphenylmethylphosphonium cation
K. Cheng, H. Haspel, M. Vallano, B. Osotimehin, M. Sonenberg
The Journal of Membrane Biology. 1980, 56, 191-201
CVODE, A Stiff/Nonstiff ODE Solver in C.
Cohen CD, Hindmarsh AC.
Comput Phys . 1996, 10, 138-43
AUTO 2000: Continuation and bifurcation software for ordinary differential equations (with HomCont).
Doedel EJ, Paffenroth RC, Champneys AR, Fairgrieve TF, Kuznetsov YA, Sandstede B, et al.
Tech Report, Calif Inst Technol . 2001, ,